Риксатон (ритуксимаб) 500 мг конц для роз-ну для інф 10 мг/мл

діюча речовина: ритуксимаб;

1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу;

1 флакон (10 мл) містить 100 мг ритуксимабу;

1 флакон (50 мл) містить 500 мг ритуксимабу;

допоміжні речовини: натрію цитрат, натрію хлорид, полісорбат 80, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. 

Моноклональні антитіла і кон'югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори CD20 (кластери диференціювання 20). Ритуксимаб.

Код АТХ L01F A01.

Фармакодинаміка.

Ритуксимаб – це генно-інженерні химеричні моноклональні антитіла миші/людини, які є глікозильованим імуноглобуліном із послідовностями з постійного домена IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) і очищаються за допомогою афінної хроматографії й іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів.

Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95 % усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв’язування з антитілами.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а домен Fс ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплементозалежну цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок C1q зв’язування і антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним або кількома рецепторами Fc? на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.

Число В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, однак в деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці після індукційної терапії). У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом число периферичних В-клітин у крові зменшилося до < 10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабу у дозі 375 мг/м2 з частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні у більшості пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81 %) спостерігалися ознаки відновлення числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця число В-клітин становило > 10 клітин/мкл, до 18-го місяця – до 87 %.

Фармакокінетика.

Неходжкінська лімфома

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у 298 пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні ритуксимабу у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) (дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м2) неспецифічний кліренс (CL1), специфічний кліренс (CL2) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V1) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають на CL2 ритуксимабу, застосовуваного у дозі 375 мг/м2 внутрішньовенно один раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними щодо 161 пацієнта). Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуальна варіабельність CL2 зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища та рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V1 залежать від величини площі поверхні тіла і від хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V1 (27,1% та 19,0%) за рахунок коливання площі поверхні тіла (1,53–2,32 м2) та одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною. Впливу віку, статі та загального стану пацієнта за ВООЗ на фармакокінетику ритуксимабу не відзначалось. Немає підстав очікувати істотного зменшення фармакокінетичних показників ритуксимабу в результаті корекції його дози з урахуванням будь-якої із досліджених коваріат.

У разі введення ритуксимабу шляхом внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м2 з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не отримували ритуксимаб, середня Cmax після четвертої інфузії становила 486 мкг/мл (діапазон від 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб був виявлений у сироватці крові пацієнтів через 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування.

При введенні ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37 пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня Cmax зростала із кожною наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1177 мкг/мл) після восьмої інфузії.

Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м2), застосовуваного у комбінації з 6 циклами хіміотерапії СНОР, був практично таким же, як і при монотерапії.

Діти з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

У клінічному дослідженні, яке вивчало дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокінетику досліджували у підгрупі з 35 пацієнтів віком від 3 років. Фармакокінетика була порівняною у двох вікових групах (e3 до < 12 років проти e12 до < 18 років). Після двох внутрішньовенних інфузій 375 мг/м2 ритуксимабу у кожному з двох індукційних курсів (цикли 1 та 2) з наступною внутрішньовенною інфузією 375 мг/м2 ритуксимабу у кожному з курсів консолідації (цикли 3 та 4) максимальна концентрація спостерігалася після четвертої інфузії (цикл 2), середнє геометричне значення якої становило 347 мкг/мл і надалі поступово знижувалося (цикл 4: 247 мкг/мл). При застосуванні цього режиму дозування підтримувалися такі найнижчі рівні: геометричні середні: 41,8 мкг мл (цикл перед дозою 2; після 1 циклу), 67,7 мкг/мл (цикл перед дозою 3, після 2 циклів) і 58,5 мкг/мл (цикл перед дозою 4, після 3 циклів). Середній період напіввиведення у пацієнтів віком від 3 років становив 26 днів.

Фармакокінетичні характеристики ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ були подібними до тих, що спостерігались у дорослих пацієнтів з НХЛ.

Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів вікової групи від ? 6 місяців до < 3 років, однак прогноз популяційного фармакокінетичного аналізу вказує на порівнянну системну експозицію (площа під кривою «концентрація/час» (AUC), Cmin) у цій віковій групі порівняно з групою пацієнтів віком ? 3 років (таблиця 1). Менший вихідний рівень розміру пухлини пов’язаний з більш високою експозицією препарату внаслідок меншого кліренсу, що залежить від часу, однак системна експозиція, на яку впливають різні розміри пухлин, залишається в діапазоні експозиції, яка була ефективною та мала прийнятний профіль безпеки.

Таблиця 1. Прогнозовані фармакокінетичні параметри при дотриманні режиму дозування ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Результати представлені як медіана (min/max); Cmin – є предозою циклу 4.

Хронічний лімфолейкоз

Ритуксимаб застосовували шляхом внутрішньовенної інфузії: перша доза 375 мг/м2 була підвищена до 500 мг/м2 у кожному циклі з 5 доз у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максимальна концентрація (Cmax) (N = 15) після п’ятої інфузії 500 мг/м2 ритуксимабу становила 408 мкг/мл (діапазон 97–764 мкг/мл), середній термінальний період напіввиведення – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Дорослі

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 97 пацієнтів із гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які одержали 4 дози ритуксимабу по 375 мг/м2 щотижнево, показав, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дні (діапазон 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно. Максимальна концентрація протягом перших 180 днів (Cmax), мінімальна концентрація на 180-й день (C180) та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл та 10302 (3653–21874) мкг/мл?добу відповідно.

Діти Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 25 дітей (віком 6–17 років) із ГПА та МПА, які отримували чотири дози по 375 мг/м2 ритуксимабу один раз на тиждень, середній кінцевий період напіввиведення становив 22 дні (діапазон від 11 до 42 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,221 л/добу (діапазон від 0,0996 до 0,381 л/добу) та 2,27 л (діапазон від 1,43 до 3,17 л) відповідно. Максимальна концентрація протягом перших 180 днів (Cmax), мінімальна концентрація на 180-й день (C180) та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг/мл та 9787 (4838–20446) мкг/мл?добу відповідно. Фармакокінетичні параметри ритуксимабу у пацієнтів дитячого віку із ГПА або МПА були подібними до таких показників у дорослих із ГПА або МПА, враховуючи вплив площі поверхні тіла на параметри кліренсу та об’єму розподілу.

Вульгарна пухирчатка

Фармакокінетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які отримували по 1000 мг ритуксимабу у дні 1, 15, 168 та 182, зведені в таблицю 2.

Таблиця 2. Популяційні фармакокінетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, отримані в ВП-дослідженні 2

Після перших двох введень ритуксимабу (в 1 і на 15 день, що відповідає циклу 1) його фармакокінетичні параметри у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою були подібними до таких у пацієнтів з ГПА/МПА. Після двох останніх введень (на 168 і 182 день, що відповідає циклу 2) кліренс ритуксимабу зменшився, тоді як центральний об’єм розподілу залишався незміненим.

Після двох внутрішньовенних інфузій препарату Риксатон в дозі 1000 мг з двотижневою перервою середній термінальний період напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс – 0,23 л/добу (від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній рівноважний об’єм розподілу – 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу системний кліренс та період напіввиведення становили 0,26 л/добу та 20,4 дня відповідно. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу площа поверхні тіла і стать пацієнта були найбільш значущими коваріатами, що пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників препарату. Після корекції дози за площею поверхні тіла пацієнти чоловічої статі мали більший об’єм розподілу і кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов’язані зі статтю пацієнта відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічного значення, тому корекція дози не потрібна. Інформація про фармакокінетичні показники, наявні у пацієнтів з ураженням функції печінки або нирок, відсутні.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних введень по 500 мг і 1000 мг у 1-й та на 15-й день у чотирьох дослідженнях. Фармакокінетика ритуксимабу була дозопропорційною в межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Середнє значення Cmax ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення Cmax коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався від 15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг і від 17 до 21 дня при введенні 2 доз по 1000 мг. Середнє значення Cmax було вищим на 16–19 % після другої інфузії порівняно з таким після першої інфузії для обох доз.

Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних інфузій 2 доз по 500 мг та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення Cmax ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax після другої інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і коливалася від 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення після другої інфузії другого курсу становив 19 днів для 2 доз по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показники ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування.

Фармакокінетичні показники в популяції пацієнтів, які неадекватно відповіли на терапію інгібіторами фактора некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньовенно з інтервалом 2 тижні) були подібними, середня Cmax у сироватці крові становила 369 мкг/мл, середній термінальний період напіввиведення – 19,2 дня.

Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

Лікування у дорослих раніше не лікованої фолікулярної лімфоми III–IV стадії, в комбінації з хіміотерапією.

Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію.

Монотерапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III–IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії.

Лікування CD20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкінської лімфоми, у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Лікування у дітей (віком від ? 6 місяців до < 18 років) раніше не лікованої CD20-позитивної дифузної великої В-клітинної лімфоми пізньої стадії (ДВВКЛ), лімфоми Беркітта (ЛБ)/лейкозу Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкозом) (ВГЛ) або Беркітт-подібної лімфоми (БПЛ), у комбінації з хіміотерапією.

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)

Лікування раніше не лікованого і рецидивуючого/рефрактерного хронічного лімфолейкозу, у комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування пацієнтам, яких раніше лікували моноклональними антитілами, включаючи ритуксимаб, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування ритуксимабом плюс хіміотерапія.

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Лікування тяжких форм активного гранулематозу з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) і мікроскопічного поліангіїту (МПА), у комбінації з глюкокортикоїдами, з метою індукції ремісії у дорослих пацієнтів.

Лікування тяжкого активного ГПА та МПА, у комбінації з глюкокортикоїдами, з метою індукції ремісії у дітей (віком від ? 2 до < 18 років).

Вульгарна пухирчатка

Лікування помірної або тяжкої вульгарної пухирчатки.

Ревматоїдний артрит

Лікування тяжкого ревматоїдного артриту (активна форма) у дорослих, у комбінації з метотрексатом, при неефективності або непереносимості лікування іншими хворобомодифікуючими протиревматичними препаратами, у тому числі лікування одним чи кількома інгібіторами фактора некрозу пухлини.

При застосуванні у комбінації з метотрексатом Риксатон зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Протипоказання для застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі

Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Протипоказання для застосування при гранулематозі з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом та вульгарній пухирчатці

Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжкі декомпенсовані захворювання серця (див. розділ «Особливості застосування» стосовно інших серцево-судинних захворювань).

Дані про взаємодії ритуксимабу з іншими лікарськими засобами на цей час обмежені. У пацієнтів з ХЛЛ одночасне застосування з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксимабу.

У пацієнтів з титрами людських антимишачих антитіл (ЛАМА) або антитіл до лікарського засобу можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при введенні інших моноклональних антитіл з метою діагностики або лікування.

Для покращення відстежування біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату повинна бути чітко задокументована (або зазначена) в медичній документації пацієнта.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Усім пацієнтам, які отримують Риксатон з приводу ревматоїдного артриту (РА), гранулематозу з поліангіїтом (ГПА), мікроскопічного поліангіїту (МПА) або пухирчатки звичайної (ПЗ), при кожній інфузії необхідно видавати попереджувальні картки для пацієнтів. Попереджувальні картки містять важливу для пацієнтів інформацію з безпеки стосовно ризику розвитку інфекцій, в тому числі прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ).

Після застосування ритуксимабу дуже рідко реєструвалися випадки ПМЛ з летальним наслідком. Пацієнтів необхідно регулярно оглядати щодо будь-яких нових чи посилення існуючих неврологічних симптомів, що можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ слід призупинити лікування до виключення діагнозу ПМЛ. Клініцистам слід обстежувати пацієнта, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію і, якщо так, чи можуть ці симптоми свідчити про ПМЛ. Консультацію невролога слід розглядати як показану з клінічної точки зору.

Якщо є якісь сумніви, слід розглянути можливість призначення додаткового обстеження, включаючи МРТ-сканування (бажано з використанням контрасту), аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (ДК) та повторне неврологічне обстеження.

Від лікаря вимагається особлива увага до пацієнтів, щодо яких є підозра на наявність ПМЛ-симптомів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психічні симптоми). Пацієнтам також слід порадити повідомити своїх родичів та близьких осіб про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув увагу.

При розвитку ПМЛ лікування препаратом Риксатон необхідно остаточно припинити.

Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали ослаблений імунітет, спостерігалася стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупинення терапії ритуксимабом може зумовити таку ж стабілізацію або покращення стану.

Неходжкінські лімфоми (НХЛ) і хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)

Інфузійні реакції

Застосування ритуксимабу асоційоване з інфузійними реакціями, що може бути пов’язано із вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може клінічно не відрізнятися від гострих реакцій гіперчутливості.

Цей спектр реакцій, серед яких синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості, описаний нижче.

Протягом постмаркетингового періоду були зареєстровані випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком при внутрішньовенному введенні ритуксимабу, які виникали через 30 хвилин – 2 години після початку першої внутрішньовенної інфузії препарату. Вони характеризувалися проявами з боку легень, і в деяких випадках швидкий лізис пухлини та ознаки синдрому лізису пухлини спостерігалися на додачу до лихоманки, ознобу, закляклості, гіпотензії, кропив’янки, ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерні виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до гарячки, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може асоціюватися з деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) і також може асоціюватися з гострою дихальною недостатністю і смертю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів мають вищий ризик несприятливого результату, а тому їх лікування вимагає підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно перервати інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення клінічних симптомів може спостерігатися їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде купірувано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення симптомів рідко призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.

Лікування пацієнтів із високою пухлинною масою або з великою кількістю (? 25 ? 109/л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з ХЛЛ), які мають підвищений ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається > 25 ? 109/л, необхідно розглянути можливість зменшення швидкості першої інфузії або розділити дозу для введення на два дні.

Інфузійні побічні реакції усіх типів спостерігалися у 77 % пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом (включаючи синдром