Осімертініб табл 80 мг №30

діюча речовина: osimertinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг або 80 мг осимертинібу;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

40 мг: круглі, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ» над «40» на одному боці та гладкі на зворотному.

80 мг: овальні, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ 80» на одному боці та гладкі на зворотному.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01E B04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Осимертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ТКІ). Лікарський засіб є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFRs), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) та мутацію ТКІ-резистентності T790M.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження in vitro показали, що осимертиніб проявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізуючими мутаціями EGFR та мутацією T790M (явні IC50s від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це призводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (явні IC50s від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібу in vivo зумовлює зменшення пухлини як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній мишачій моделі пухлини легень.

Електрофізіологія серця

Ймовірність подовження інтервалу QTc під впливом лікарського засобу Тагріссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг на добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервали QTc, записували серійні ЕКГ після однократного прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується пов’язане з лікарським засобом подовження інтервалу QTc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90 % ДІ).

Клінічна ефективність та безпека

Ад’ювантна терапія НДКРЛ з позитивною мутацією EGFR з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, дослідження ADAURA

Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ та позитивною мутацією EGFR (Ex19del або L858R), які перенесли повну резекцію пухлини, з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, були продемонстровані в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ADAURA).

Придатні до участі пацієнти з резектабельними пухлинами на стадії IB–IIIA (за даними Американської спільної комісії з питань раку [AJCC], 7-е видання) повинні були мати мутації EGFR (Ex19del або L858R), виявлені за допомогою аналізу на мутації cobas EGFR, проведеного заздалегідь у центральній лабораторії з використанням біопсії або хірургічного зразка.

Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для прийому або лікарського засобу Тагріссо (n = 339, по 80 мг перорально один раз на добу), або плацебо (n = 343) після відновлення стану після операції та проходження стандартної ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнтів, які не отримували ад’ювантну хіміотерапію, рандомізували протягом 10 тижнів, а пацієнтів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, – протягом 26 тижнів після операції. Під час рандомізації пацієнтів стратифікували за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R), етнічною приналежністю (монголоїдна раса або не монголоїдна раса) та стадією пухлини відповідно до Системи класифікації злоякісних пухлин (pTNM) (IB або II або IIIA) згідно з класифікацією AJCC, 7-е видання. Лікування проводилось до виникнення рецидиву захворювання, розвитку неприйнятної токсичності або протягом 3 років.

Основним показником ефективності була виживаність без ознак захворювання (ВБОЗ) за оцінкою дослідника у популяції з II–IIIA стадією пухлини. ВБОЗ за оцінкою дослідника у популяції з IB–IIIA стадією пухлини (загальна популяція) була додатковим показником ефективності. Інші додаткові показники ефективності включали частоту ВБОЗ, загальну виживаність (ЗВ), частоту ЗВ та час до погіршення якості життя, зумовленої станом здоров’я (HRQoL) SF-36.

Демографічні характеристики та характеристики захворювання на вихідному рівні загальної популяції були такі: середній вік 63 роки (діапазон 30–86 років), ? 75 років (11 %), жіноча стать (70 %), монголоїдна раса (64 %), ніколи не палили (72 %), функціональний статус за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 (64 %) або 1 (36 %), стадія IB (31 %), стадія II (34 %) та IIIA (35 %). Що стосується статусу мутації EGFR, 55 % становили делеції в екзоні 19 і 45 % – заміні мутації L858R в екзоні 21; 9 пацієнтів (1 %) також мали паралельно мутацію de novo T790M. Більшість (60 %) пацієнтів отримували ад’ювантну хіміотерапію до рандомізації (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). На момент аналізу ВБОЗ 205 (61 %) пацієнтів все ще отримували активне лікування; із 73 (11 %) пацієнтів, які мали можливість пройти 3-річний період лікування, 40 (12 %) були у групі прийому осимертинібу та 33 (10 %) – у групі плацебо.

37 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (19 пацієнтів); лімфатичні вузли (10 пацієнтів) та ЦНС (центральна нервова система) (5 пацієнтів). 157 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування плацебо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (61 пацієнт); лімфатичні вузли (48 пацієнтів) та ЦНС (34 пацієнти).

Дослідження ADAURA продемонструвало статистично значуще зниження ризику розвитку рецидиву захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у популяції з II–IIIA стадією пухлини. Подібні результати спостерігались у популяції з IB–IIIA стадією пухлини.

Результати ефективності за оцінкою дослідника, отримані в дослідженні ADAURA, представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати ефективності у дослідженні ADAURA за оцінкою дослідника

ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.

Результати ВБОЗ отримано на основі оцінки дослідника.

Значення ВР < 1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.

Медіана подальшого спостереження за показником ВБОЗ становила 22,1 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 14,9 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини), та 16,6 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).

Результати ВБОЗ – це дані первинного аналізу (17 січня 2020 року).

a Скориговане для проміжного аналізу (33 % зрілість даних) p-значення < 0,0094 було необхідне для досягнення статистичної значущості.

b Скориговане для проміжного аналізу (29 % зрілість даних) p-значення < 0,0088 було необхідне для досягнення статистичної значущості.

c Кількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 18 осіб у групі Тагріссо та 9 осіб у групі плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини).

d Кількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 27 осіб у групі Тагріссо та 20 осіб у групі плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).

Фінальний аналіз ЗВ (дата закриття бази даних (ДЗБД) 27 січня 2023 р.) продемонстрував статистично значуще поліпшення показника ЗВ у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, порівняно з плацебо, як у популяції пацієнтів із захворюванням ІІ–ІІІА стадії (100 випадків ЗВ [21 % зрілості]; ВР = 0,49; 95,03 % ДІ: 0,33; 0,73; р-значення = 0,0004), так і в загальній популяції (IB–IIIA; 124 випадки ЗВ [18 % зрілості]; ВР = 0,49; 95,03 % ДІ: 0,34; 0,70; р-значення < –0,0001). В обох популяціях медіана ЗВ не була досягнута в жодній з груп лікування, а значення 95 % ДІ не були обчислені. Медіана часу подальшого спостереження для досягнення ЗВ у всіх пацієнтів становила 59,9 місяця (популяція захворювання II–IIІА стадії) і 60,4 місяця (популяція захворювання IB–IIІА стадії) у групі Тагріссо і 56,2 місяця (популяція захворювання II–IIІА стадії) і 59,4 місяця (популяція захворювання IB–IIІА стадії) у групі плацебо.

Перевага Тагріссо щодо ВБОЗ у порівнянні з плацебо була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включно з підгрупами за етнічною приналежністю, віком, статтю та за типом мутації EGFR (Ex19Del або L858R).

Пошуковий аналіз ВБОЗ щодо уражень ЦНС (час до рецидиву уражень ЦНС або смерті) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, виявив значення ВР = 0,18 (95 % ДІ: 0,10; 0,33; p < 0,0001) для загальної популяції (стадія IB–IIIA).

Результати за повідомленням пацієнта

Якість життя, зумовлену станом здоров’я (HRQL), у дослідженні ADAURA оцінювали за допомогою Короткого опитувальника для оцінки якості життя на 36 запитань, версія 2 (SF-36v2). Опитувальник SF-36v2 заповнювали через 12 тижнів, 24 тижні, а потім кожні 24 тижні з моменту рандомізації та до завершення лікування або відміни лікарського засобу. Загалом HRQL зберігалася в обох групах до 30 місяців, при цьому щонайменше 70 % пацієнтів у популяції з II–IIIA стадією пухлини не зазнавали клінічно значущого погіршення показників фізичного здоров’я згідно з опитувальником SF-36 або смерті (70 % у групі Тагріссо у порівнянні з 76 % у групі плацебо), або психічного здоров’я згідно з SF-36 або смерті (70 % у групі Тагріссо у порівнянні з 71 % у групі плацебо).

Місцевопоширений, нерезектабельний НДКРЛ із позитивним статусом мутації EGFR (дослідження LAURA)

Ефективність і безпеку лікарського засобу Тагріссо для лікування пацієнтів із місцевопоширеним нерезектабельним НДКРЛ із наявною мутацією EGFR, у яких захворювання не прогресувало під час або після радикальної хімієпроменевої терапії на основі платини, оцінювали в рандомізованому, подвійномо сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (LAURA). Пацієнти мали отримувати супутню хімієпроменеву терапію (concurrent chemoradiation therapy (CCRT)) або послідовну хімієпроменеву терапію (sequential chemoradiation therapy (SCRT)), де принаймні 2 цикли або 5 щотижневих доз хімієтерапії на основі платини та загальна доза опромінення 60 Гр ± 10 % (54–66 Гр) мали бути отримані за ? 6 тижнів до рандомізації. У зразках пухлинної тканини пацієнта мала бути мутація EGFR (делеції в екзоні 19 або заміні мутації [L858R] в екзоні 21), виявлена за допомогою аналізу в центральній або місцевій лабораторії із застосуванням сертифікованого/схваленого тесту.

Пацієнти були рандомізовані (2:1) для прийому або Тагріссо в дозі 80 мг перорально один раз на добу (n = 143), або плацебо (n = 73). Рандомізація була стратифікована за стратегією попередньої хімієпроменевої терапії (CCRT або SCRT), стадією пухлини до хімієпроменевої терапії (IIIA або IIIB/IIIC) та приналежністю до китайської когорти. Пацієнти продовжували отримувати досліджуваний лікарський засіб до появи ознак непереносимості терапії або до підтвердження прогресування хвороби. У разі прогресування дозволялося переведення пацієнта з групи плацебо до групи Тагріссо.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) на основі незалежної центральної оцінки в сліпому режимі (НЦОСР). Додаткові кінцеві точки ефективності включали ЗВ та ВБП у ЦНС за оцінкою нейрорадіолога НЦОСР.

Вихідні демографічні дані та характеристики хвороби в загальній досліджуваній популяції були такими: медіанний вік 63 роки (діапазон 36–84 роки), вік ? 75 років (13 %), жіноча стать (61 %), монголоїдна раса (82 %), європеоїдна раса (14 %), ніколи не палили (70 %). Вихідний показник функціонального статусу за шкалою ВООЗ становив 0 (51 %) або 1 (49 %); 35 % пацієнтів мали НДКРЛ стадії IIIA, 49 % — стадії IIIB та 16 % — стадії IIIC. Що стосується статусу мутації EGFR, то 54 % складали делеції в екзоні 19 та 45 % — мутації в екзоні 21 (L858R). До рандомізації 89 % пацієнтів отримували CCRT, 11 % пацієнтів отримували SCRT. Усі пацієнти отримували хімієтерапію на основі лікарських засобів платини (55 % — хімієтерапія на основі карбоплатину, 44 % — хімієтерапія на основі цисплатину). Медіана загальної дози опромінення становила 60 Гр для пацієнтів в обох групах.

Лікування лікарським засобом Тагріссо після хімієпроменевої терапії на основі платини забезпечило статистично значуще подовження ВБП порівняно з плацебо (зрілість даних 56 %; ВР = 0,16; 95 % ДІ: 0,10; 0,24; P < 0,001, медіана — 39,1 місяця та 5,6 місяця відповідно).

Згідно з протоколом, усі пацієнти на початку дослідження пройшли магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного мозку та всі пацієнти, окрім одного, пройшли планове МРТ головного мозку під час лікування. За даними нейрорадіологічного аналізу, в групі Тагріссо в меншої частки пацієнтів виникли нові ураження ЦНС порівняно з групою плацебо (17/143 [12 %] проти 26/73 [36 %] відповідно).

На момент проміжного аналізу ЗВ (дата закриття бази даних (ДЗБД) 5 січня 2024 р.) статистична значущість не була досягнута. П’ятдесят із 62 пацієнтів (80,6 %) у групі плацебо після прогресування хвороби, підтвердженого НЦОСР, лікувалися лікарським засобом Тагріссо.

Результати ефективності в дослідженні LAURA наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Результати ефективності в дослідженні LAURA

ВР — відношення ризиків, ДІ — довірчий інтервал, НР — не піддається розрахунку

ВБП за оцінкою НЦОСР.

Медіана подальшого спостереження для оцінки ВБП у всіх пацієнтів становила 22,0 місяця в групі Тагріссо та 5,6 місяця в групі плацебо.

a Скориговане для проміжного аналізу (зрілість даних 20 %) p-значення < 0,000036 було необхідне для досягнення статистичної значущості.

Раніше не лікований місцевопоширений або метастатичний НДКРЛ з позитивним статусом мутації EGFR

FLAURA – монотерапія

Ефективність та безпека Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, що не піддаються радикальній хірургії або променевій терапії, або пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, які не отримували попереднього системного лікування прогресуючої хвороби, продемонстровані у рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні (FLAURA). Зразки тканини пухлини хворого повинні були мати одну з двох найпоширеніших мутацій EGFR, як відомо, пов’язаних з чутливістю EGFR TKI (Ex19del або L858R), що визначено за тестуванням у місцевій або центральній лабораторії.

Пацієнтів рандомізували 1:1 для прийому Тагріссо (n = 279, 80 мг перорально один раз на добу) або компаратора EGFR TKI (інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту) (n = 277, гефітинібу 250 мг перорально один раз на добу або ерлотинібу 150 мг один раз на добу).

Рандомізація була розподілена за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдна раса або не монголоїдна). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі. Для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор, після прогресування було дозволено перехід до відкритого застосування Тагріссо, якщо зразки пухлини були з позитивним статусом мутації T790M.

Первинною кінцевою точкою ефективності була ВБП, яку оцінював дослідник.

Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 64 роки (діапазон 26–93 роки), ? 75 років (14 %), жіноча стать (63 %), європеоїдна раса (36 %), монголоїдна раса (62 %), ніколи не палили (64 %), функціональний статус за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100 %), метастатична хвороба кісток (36 %), екстраторакальні вісцеральні метастази (35 %), метастази у ЦНС (21 %, виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС).

Тагріссо продемонстрував клінічно і статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання у порівнянні з EGFR TKI-компаратором (медіана 18,9 місяця і 10,2 місяця відповідно, ВР = 0,46; 95 % ДІ: 0,37; 0,57; P < 0,0001). Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника, наведено в таблиці 3. Заключний аналіз ЗВ (58 % зрілість даних) продемонстрував статистично значуще покращення цього показника ВР = 0,799 (95,05 % ДІ: 0,641; 0,997) і клінічно значуще збільшення середньої тривалості виживаності пацієнтів, рандомізованих у групу застосування лікарського засобу Тагріссо, у порівнянні з EGFR TKІ-компаратором (таблиця 3). Більша частина пацієнтів, які застосовували Тагріссо, була жива через 12, 18, 24 і 36 місяців (89 %, 81 %, 74 % і 54 % відповідно) у порівнянні з пацієнтами, які отримували EGFR TKI-компаратор (83 %, 71 %, 59% і 44 % відповідно). Аналіз кінцевих точок після прогресії показав, що перевага ВБП була збережена за допомогою наступних ліній терапії.

Таблиця 3

Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника