Фармакодинаміка.
Механізм дії
Деносумаб – це моноклональне антитіло людини (IgG2), вироблене на клітинній лінії ссавців (Chinese hamster ovary cells) з допомогою технології рекомбінантної ДНК, мішенню для якого є RANKL, з яким препарат зв’язується з високою афінністю та специфічністю, запобігаючи активації його рецептора RANK на поверхні прекурсорів остеокластів та остеокластів. Запобігання взаємодії RANKL/RANK пригнічує утворення остеокластів, їх функціонування та життєздатність, таким чином зменшуючи резорбцію як трубчастих, так і губчастих кісток.
Фармакодинамічні ефекти
Лікування препаратом Проліа® швидко зменшує рівень кісткового ремоделювання, досягаючи найнижчого рівня сироваткового маркера резорбції кісток – С?телопептидів колагену 1 типу (CTX) (85% зменшення) – через 3 дні. Знижений рівень утримується протягом усього інтервалу між застосуванням доз. В кінці кожного періоду після введення дози препарату ефект зниження рівня CTX був частково послаблений: з максимального зниження більш ніж на 87% до зниження приблизно більш ніж на 45% (у діапазоні від 45 до 80%), що відображає оборотність ефектів лікарського засобу Проліа® відносно ремоделювання кісткової тканини після зниження сироваткового рівня препарату. При продовженні терапії ці ефекти зберігалися.
Маркери ремоделювання кісткової тканини загалом досягали рівнів, на яких вони були до початку лікування препаратом, протягом 9 місяців після введення останньої дози. Після повторного ініціювання рівень інгібування CTX деносумабом був подібним до того, що спостерігався у пацієнтів, які вперше розпочали лікування цим препаратом.
Імуногенність
Під час клінічних досліджень не спостерігалося вироблення нейтралізуючих антитіл до деносумабу. Менше 1% пацієнтів, які лікувалися деносумабом не більше 5 років, мали позитивні тести (за даними чутливого імунологічного методу) на ненейтралізуючі зв’язуючі антитіла без ознак змін фармакокінетики, токсичності або клінічного ефекту.
Клінічна ефективність та безпека у жінок у постменопаузальному періоді з остеопорозом
Ефективність та безпека деносумабу, який застосовували 1 раз кожні 6 місяців протягом 3 років, досліджувались у жінок у постменопаузальний період (7808 жінок у віці 60-91 рік, з яких 23,6% мали поширені переломи хребців) з вихідними Т?показниками мінеральної щільності кісток (МЩК) в поперековому відділі хребта або тазостегновому зчленуванні між -2,5 і -4,0 і середньою абсолютною 10?річною ймовірністю перелому 18,60% (децили: 7,9–32,4%) щодо основних остеопоротичних переломів і 7,22% (децили: 1,4–14,9%) щодо перелому шийки стегна. Жінки з іншими захворюваннями або ті, хто лікувався препаратами, що можуть впливати на кістки, були виключені з дослідження. Жінки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.
Вплив на переломи хребців
Проліа® значно знижує ризик виникнення нових переломів хребців на 1, 2 і 3 році застосування (р < 0,0001) (див. таблицю 1).
Таблиця 1. Вплив Проліа® на ризик нових переломів хребців
| Період застосування | Частка жінок з переломом (%) | Зниження абсолютного ризику (%) (95% ДІ) | Зниження відносного ризику (%) (95% ДІ) |
| Плацебо n = 3906 | Проліа® n = 3902 |
| 0–1 рік | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8; 1,9) | 61 (42; 74)** |
| 0–2 роки | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7; 4,3) | 71 (61; 79)** |
| 0–3 роки | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9; 5,8) | 68 (59; 74)* |
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – розвідувальний аналіз
Вплив на переломи шийки стегна
Препарат Проліа® продемонстрував відносне зниження на 40% (0,5% зниження абсолютного ризику) ризику перелому шийки стегна протягом 3 років (р < 0,05). Частота переломів шийки стегна була 1,2% в групі плацебо в порівнянні з 0,7% в групі Проліа® через 3 роки.
При апостеріорному аналізі у жінок > 75 років зниження відносного ризику на 62% спостерігалося при застосуванні препарату Проліа® (1,4% зниження абсолютного ризику, р < 0,01).
Вплив на всі клінічні переломи
Препарат Проліа® значно знизив виникнення переломів усіх типів/груп (див. таблицю 2).
Таблиця 2. Вплив Проліа® на ризик клінічних переломів протягом 3 років
| Типи переломів | Частка жінок з переломом (%)+ | Зниження абсолютного ризику (%) (95% ДІ) | Зниження відносного ризику (%) (95% ДІ) |
| Плацебо n = 3906 | Проліа® n = 3902 |
| Будь?який клінічний перелом1 | 10,2 | 7,2 | 2,9 (1,6; 4,2) | 30 (19; 41)*** |
| Клінічний вертебральний перелом | 2,6 | 0,8 | 1,8 (1,2; 2,4) | 69 (53; 80)*** |
| Невертебральний перелом2 | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3; 2,7) | 20 (5; 33)** |
| Головний невертебральний перелом3 | 6,4 | 5,2 | 1,2 (0,1; 2,2) | 20 (3; 34)* |
| Головний остеопоротичний перелом4 | 8,0 | 5,3 | 2,7 (1,6; 3,9) | 35 (22; 45)*** |
*p ? 0,05, ** p = 0,0106 (вторинна кінцева точка, включена в регулювання кратності), *** р ? 0,0001
+ Частота подій базується на розрахунку згідно з методом Каплана–Мейєра протягом 3 років.
1 Включає клінічні вертебральні та невертебральні переломи.
2 Виключає переломи хребців, черепа, обличчя, нижньої щелепи, п'ясті, фаланг пальців рук і ніг.
3 Включає таз, дистальний відділ стегна, проксимальний відділ великогомілкової кістки, ребра, проксимальний відділ плечової кістки, передпліччя і стегно.
4 Включає клінічні вертебральні переломи, переломи шийки стегна, передпліччя і плечової кістки, як це визначено ВООЗ.
У жінок з вихідним рівнем МЩК шийки стегна ? ?2,5 препарат Проліа® знижує ризик невертебральних переломів (35% зниження відносного ризику, 4,1% зниження абсолютного ризику, р < 0,001, розвідувальний аналіз).
Зниження частоти виникнення нових вертебральних переломів, переломів шийки стегна і невертебральних переломів через застосування Проліа® протягом 3 років були послідовними незалежно від 10?річного вихідного ризику переломів.
Вплив на мінеральну щільність кісток
Порівняно з плацебо на 1, 2 і 3 році препарат Проліа® значно підвищував МЩК у всіх анатомічних областях. Препарат Проліа® підвищив МЩК на 9,2% в поперековому відділі хребта, на 6,0% в тазостегновому зчленуванні, на 4,8% в шийці стегнової кістки, на 7,9% у вертлюзі стегнової кістки, на 3,5% у дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,1% у всьому організмі протягом 3 років (всі р < 0,0001).
У клінічних дослідженнях ефектів припинення застосування препарату Проліа® МЩК повернулась приблизно до рівнів, які спостерігались перед лікуванням, і залишалася вищою, ніж у групі плацебо, протягом 18 місяців після останньої дози. Ці дані вказують на те, що подальше лікування препаратом Проліа® необхідне для підтримання ефекту лікарського засобу. Повторне застосування препарату Проліа® призвело до підвищення МЩК, подібного до такого як при першому застосуванні препарату Проліа®.
Відкрите розширене дослідження лікування постменопаузального остеопорозу
В цілому 4550 жінок (2343 з яких застосовували Проліа® і 2207 – плацебо), які пропустили не більше однієї дози препарату в базовому дослідженні, описаному вище, і завершили візит, передбачений дослідженням на 36 місяці, брали участь в 7?річному багатонаціональному багатоцентровому відкритому непорівняльному розширеному дослідженні довгострокової безпеки і ефективності препарату Проліа®. Всі жінки в розширеному дослідженні повинні були отримувати 60 мг Проліа® кожні 6 місяців, а також щоденно кальцій (принаймні 1 г) і вітамін D (принаймні 400 МО). В цілому 2626 пацієнток (58% жінок, включених в розширене дослідження, тобто 34% жінок, включених в базове дослідженні) завершили розширене дослідження.
У пацієнтів, які отримували Проліа® протягом періоду тривалістю до 10 років, МЩК збільшилась від вихідних даних основного дослідження на 21,7% в поперековому відділі хребта, на 9,2% в тазостегновому зчленуванні, на 9,0% в шийці стегнової кістки, 13,0% у вертлюзі і на 2,8% в дистальному 1/3 відділі променевої кістки. Наприкінці дослідження у пацієнтів, які лікувалися протягом 10 років, середній Т?показник МЩК поперекового відділу хребта становив -1,3.
Частота виникнення переломів оцінювалась як кінцева точка безпеки, однак ефективність запобігання переломам оцінити не можна внаслідок великої кількості випадків припинення лікування та відкритого формату дослідження. У пацієнтів, які приймали деносумаб протягом 10 років (n = 1278), сумарна кількість нових випадків вертебральних та невертебральних переломів становила приблизно 6,8% та 13,1% відповідно. У пацієнтів, які з будь?яких причин не завершили дослідження, частота виникнення переломів протягом періоду лікування була більш високою.
Тринадцять встановлених випадків остеонекрозу щелепи (ОНЩ) і два встановлені випадки атипових переломів стегнової кістки спостерігались в ході розширеного дослідження.
Клінічна ефективність та безпека у чоловіків з остеопорозом
Ефективність та безпеку препарату Проліа®, який застосовували 1 раз на 6 місяців протягом 1 року, досліджували у 242 чоловіків у віці 31–84 років. Суб'єкти з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2 були виключені з дослідження. Всі чоловіки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 800 МО) щодня.
Основним показником ефективності була відсоткова зміна показника МЩК поперекового відділу хребта, ефективність щодо переломів не оцінювали. Порівняно з плацебо препарат Проліа® значно збільшив МЩК в усіх анатомічних областях протягом 12 місяців: на 4,8% в поперековому відділі хребта, на 2,0% в тазостегновому зчленуванні, на 2,2% в шийці стегнової кістки, на 2,3% у вертлюзі стегнової кістки і на 0,9% у дистальному 1/3 відділі променевої кістки (всі р < 0,05). Проліа® збільшив показник МЩК поперекового відділу хребта від вихідних даних у 94,7% чоловіків на кінець 1 року. Значне збільшення МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні, шийці стегнової кістки і вертлюзі стегнової кістки спостерігалося через 6 місяців (р < 0,0001).
Гістологія кісток у жінок у постменопаузальному періоді та чоловіків з остеопорозом
Гістологію кісток оцінювали у 62 жінок в постменопаузальний період з остеопорозом або низькою кістковою масою, які раніше не отримували терапії з приводу остеопорозу або які перейшли з попередньої терапії алендронатом та після 1–3 років лікування із застосуванням Проліа®. П'ятдесят дев'ять жінок взяли участь в піддослідженні кісткової біопсії на 24 місяці (n = 41) і/або 84 місяці (n = 22) розширеного дослідження, проведеного за участю жінок в постменопаузальному періоді з остеопорозом. Гістологію кісток також оцінювали у 17 чоловіків з остеопорозом після 1 року лікування препаратом Проліа®. Результати біопсії кісток показали кістку нормальної форми та якості без ознак дефектів мінералізації, незрілої кістки або фіброзу кісткового мозку. Результати гістоморфометрії в розширеному дослідженні показали, що у жінок в постменопаузальний період з остеопорозом антирезорбтивні ефекти Проліа®, які вимірювались за частотою активації і швидкості формування кісток, підтримувались протягом тривалого часу.
Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з втратою кісткової тканини, пов’язаної з андрогенною депривацією
Ефективність та безпеку препарату Проліа®, який застосовували 1 раз на 6 місяців протягом 3 років, досліджували у чоловіків з гістологічно підтвердженим неметастатичним раком передміхурової залози, які отримували андроген деприваційну терапію (АДТ) (1468 чоловіків у віці 48–97 років). Ці пацієнти були схильні до підвищеного ризику перелому (визначається як вік > 70 років або вік < 70 років і Т?показник МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні або шийці стегнової кістки < ?1,0 або наявність остеопоротичного перелому в анамнезі). Всі чоловіки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.
Порівняно з плацебо препарат Проліа® значно підвищив МЩК в усіх анатомічних областях протягом 3 років: на 7,9% в поперековому відділі хребта, на 5,7% в тазостегновому зчленуванні, на 4,9% в шийці стегнової кістки, на 6,9% в вертлюзі стегнової кістки, на 6,9% у дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,7% у всьому організмі (всі р < 0,0001). У проспективно запланованому розвідувальному аналізі спостерігалося значне збільшення МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні, шийці стегнової кістки і вертлюзі стегнової кістки через 1 місяць після застосування початкової дози.
Препарат Проліа® продемонстрував значне зниження відносного ризику нових переломів хребців: 85% (1,6% зниження абсолютного ризику) через 1 рік, 69% (2,2% зниження абсолютного ризику) через 2 роки і 62% (2,4% зниження абсолютного ризику) через 3 роки (всі р < 0,01).
Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з втратою кісткової маси, пов'язаної з ад’ювантною терапією інгібітором ароматази
Ефективність та безпеку препарату Проліа®, який застосовували 1 раз кожні 6 місяців протягом 2 років, досліджували у жінок з неметастатичним раком молочної залози (252 жінки у віці 35–84 років) і з базовим рівнем Т?показника МЩК між ?1,0 та ?2,5 в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні або шийці стегнової кістки. Всі жінки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.
Основним показником ефективності була відсоткова зміна показника МЩК поперекового відділу хребта, ефективність щодо переломів не оцінювали. Порівняно з плацебо препарат Проліа® значно збільшив МЩК протягом 2 років: на 7,6% в поперековому відділі хребта, 4,7% в тазостегновому зчленуванні, на 3,6% в шийці стегнової кістки, на 5,9% у вертлюзі стегнової кістки, на 6,1% в дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,2% у всьому організмі (всі р < 0,0001).
Лікування втрати кісткової маси, пов'язаної з системною терапією глюкокортикоїдами
Ефективність та безпеку застосування препарату Проліа® досліджували у 795 пацієнтів (70% жінок і 30% чоловіків) у віці від 20 до 94 років, які отримували ? 7,5 мг перорального преднізону щоденно (або його еквівалент).
Були вивчені дві субпопуляції: пацієнти, які продовжують прийом глюкокортикоїдів (? 7,5 мг преднізону на добу або його еквівалент протягом ? 3 місяців до включення в дослідження; n = 505), та пацієнти, які недавно розпочали приймати глюкокортикоїди (? 7,5 мг преднізону на добу або його еквівалент протягом < 3 місяців до включення в дослідження; n = 290). Пацієнти були рандомізовані (1:1) для отримання або Проліа® по 60 мг підшкірно один раз кожні 6 місяців або ризедронату по 5 мг перорально один раз на добу (активний контроль) протягом 2 років. Пацієнти щодня отримували кальцій (принаймні 1000 мг) і вітамін D (принаймні 800 МО).
Вплив на мінеральну щільність кісток
У субпопуляції, що продовжувала прийом глюкокортикоїдів, препарат Проліа® продемонстрував більш значне підвищення МЩК поперекового відділу хребта в порівнянні з ризедронатом через 1 рік (Проліа® – 3,6%, ризедронат – 2,0%; p < 0,001) та через 2 роки (Проліа® – 4,5%, ризедронат – 2,2%; р < 0,001). У субпопуляції, що розпочала прийом глюкокортикоїдів, препарат Проліа® продемонстрував більш значне підвищення МЩК поперекового відділу хребта в порівнянні з ризедронатом через 1 рік (Проліа® – 3,1%, ризедронат – 0,8%; p < 0,001) та через 2 роки (Проліа® – 4,6%, ризедронат – 1,5%; р < 0,001).
Окрім того, препарат Проліа® продемонстрував значно більший середній відсоток підвищення МЩК від вихідного рівня порівняно з ризедронатом в ділянці тазостегнового зчленування, шийки стегнової кістки і вертлюга стегнової кістки.
Дослідження не було призначене для демонстрації різниці в переломах. Через 1 рік частота виникнення нових рентгенологічних переломів хребців становила 2,7% (деносумаб) проти 3,2% (ризедронат). Частота виникнення невертебральних переломів становила 4,3% (деносумаб) проти 2,5% (ризедронат). Через 2 роки відповідні цифри становили 4,1% проти 5,8% для нових рентгенологічних переломів хребців і 5,3% проти 3,8% для невертебральних переломів. Більшість переломів відбулася в субпопуляції, що продовжувала прийом глюкокортикоїдів.
Дитяча популяція
У непорівняльному клінічному дослідженні фази III оцінювали безпеку та ефективність застосування, а також фармакокінетику в дітей з недосконалим остеогенезом віком від 2 до 17 років, з яких 52,3 % були чоловічої статі та 88,2 % належали до європеоїдної раси. Загалом підшкірні ін’єкції деносумабу в дозі 1 мг/кг маси тіла до максимальної 60 мг кожні 6 місяців протягом 36 місяців отримали 153 пацієнти. Шістдесят пацієнтів перейшли на режим введення препарату один раз кожні 3 місяці.
Через 12 місяців у групі прийому кожні 3 місяці зміна отриманого методом найменших квадратів (LS) середнього значення (стандартна помилка – SE) Z-показника МЩК у поперековому відділі хребта щодо вихідного рівня становила 1,01 (0,12).
Найпоширенішими небажаними явищами, зареєстрованими в групі прийому препарату кожні 6 місяців, були: артралгія (45,8 %), біль у кінцівках (37,9 %), біль у спині (32,7 %) і гіперкальціурія (32,0 %). Про гіперкальціємію повідомляли як у групі прийому кожні 6 місяців (19 %), так і в групі прийому кожні 3 місяці (36,7 %). У групі прийому препарату кожні 3 місяці зафіксовані серйозні небажані явища гіперкальціємії (13,3 %).
У розширеному дослідженні (N = 75) серйозні небажані явища гіперкальціємії (18,5 %) спостерігалися в групі прийому препарату кожні 3 місяці.
Дослідження були припинені достроково через виникнення загрозливих для життя небажаних явищ і випадки госпіталізації внаслідок розвитку гіперкальціємії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов'язання надавати результати досліджень препарату Проліа® у всіх підмножинах педіатричної популяції при лікуванні втрати кісткової маси, пов'язаної з аблятивною терапією статевими гормонами, і у підмножинах педіатричної популяції у віці до 2 років при лікуванні остеопорозу. Див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування в педіатрії.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Після підшкірного введення у дозі 1,0 мг/кг, що приблизно відповідає затвердженій дозі 60 мг з огляду на показники AUC, експозиція становила 78% від рівня, отриманого при внутрішньовенному введенні цієї ж дози препарату. Після підшкірного введення 60 мг деносумабу максимальна сироваткова концентрація деносумабу (Cmax), становить 6 мкг/мл (діапазон – 1–17 мкг/мл) та досягається за 10 днів (діапазон – 2–28 днів).
Біотрансформація
Деносумаб складається виключно з амінокислот та вуглеводів, як і природний імуноглобулін. Тому малоймовірно, що він виводиться шляхом печінкового метаболізму. Вважається, що його метаболізм та виведення відбуваються тими ж шляхами, що і кліренс імуноглобуліну, після розпаду препарату на невеликі пептиди та окремі амінокислоти.
Виведення
Після досягнення Cmax сироватковий рівень знижується протягом 3 місяців (діапазон – 1,5–4,5 місяця) у зв’язку з періодом напіввиведення, що становить 26 днів (діапазон – 6–52 дні). У 53% пацієнтів через 6 місяців після застосування препарату деносумаб не виявлявся.
При багаторазовому застосуванні деносумабу в режимі 60 мг підшкірно 1 раз кожні 6 місяців не спостерігалося ані кумуляції препарату, ані змін його фармакокінетики з часом. На фармакокінетику деносумабу не впливало формування зв’язків антитіл з деносумабом, та фармакокінетика препарату була однаковою у жінок і чоловіків. Вік (28–87 років), расова приналежність, стан хвороби (втрата кісткової маси або остеопороз, рак передміхурової залози або рак молочної залози) не мали суттєвого впливу на фармакокінетику деносумабу.
Спостерігалася тенденція до збільшення маси тіла та зменшення експозиції препарату з огляду на показники AUC та Cmax. Однак така тенденція не вважається клінічно значущою, оскільки фармакодинамічний ефект оцінюється за маркерами ремоделювання кісток та збільшенням МЩК, що були постійними у різних вагових категоріях хворих.
Лінійність/нелінійність