Ендоксан (ціклофосфамід) 50 мг табл №50

діюча речовина: циклофосфамід;

1 таблетка, вкрита цукровою оболонкою, містить: циклофосфаміду моногідрат 53,50 мг еквівалентно циклофосфаміду безводному 50 мг;

допоміжні речовини:

ядро: крохмаль кукурудзяний; лактоза, моногідрат; кальцію гідрофосфат, дигідрат; тальк; магнію стеарат; желатин; гліцерин (85 %);

цукрова оболонка: цукроза, тальк, титану діоксид (E 171), кальцію карбонат, поліетиленгліколі 35000, кремнію діоксид колоїдний безводний, повідон 25, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбати 20, віск монтан гліколевий.

Таблетки, вкриті цукровою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті цукровою оболонкою, з білим ядром.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Аналоги азотистого іприту. Циклофосфамід.

Код АТХ L01A A01.

Фармакодинаміка.

Циклофосфамід – цитостатик з групи оксазафосфоринів, хімічно споріднений з азотистим іпритом. Циклофосфамід неактивний in vitro та активується in vivo головним чином мікросомальними ензимами у печінці до 4-гідроксициклофосфаміду, що знаходиться у рівновазі зі своїм таутомером альдофосфамідом. Ці таутомери зазнають частково спонтанної, частково ферментної конверсії до неактивних і активних метаболітів (особливо фосфораміду іприт і акролеїн).

Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву зв’язків ланцюгів ДНК і перехресного з’єднання ДНК-протеїнів. У клітинному циклі затримується перебіг G2-фази. Цитотоксична дія препарату неспецифічна відносно фази клітинного циклу, але специфічна відносно всього циклу. Акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію. Крім того, припускається імуносупресивна дія циклофосфаміду. Не можна виключати перехресної резистентності, особливо зі структурно спорідненими цитостатиками, такими як іфосфамід та інші алкілуючі речовини.

Фармакокінетика.

Рівні циклофосфаміду у крові після внутрішньовенного введення і прийому внутрішньо біоеквівалентні.

Всмоктування

Циклофосфамід майже повністю абсорбується у шлунково-кишковому тракті. У людей через 24 години після одноразового внутрішньовенного введення міченого циклофосфаміду спостерігалося значне зниження плазмових концентрацій циклофосфаміду і його метаболітів, але рівні, що можна визначити, зберігалися у плазмі крові до 72 годин.

Біотрансформація

В умовах in vitro циклофосфамід неактивний. Біотрансформація відбувається тільки в організмі. У пацієнтів зі зниженою функцією печінки біотрансформація циклофосфаміду уповільнена. При патологічно зміненій активності холінестерази це призводить до збільшення часу напіввиведення з сироватки крові.

Циклофосфамід можна визначити у спинномозковій рідині і грудному молоці. Циклофосфамід і його метаболіти проникають через плацентарний бар’єр.

Виведення

Середній час напіввиведення циклофосфаміду з сироватки крові становить 7 годин для дорослих і приблизно 4 години для дітей.

Циклофосфамід самостійно майже не зв’язується з білками, хоча його метаболіти зв’язані з білками плазми крові приблизно на 50 %.

Циклофосфамід і його метаболіти виводяться головним чином нирками. При недостатності нирок необхідно коригувати дозу. Загальною рекомендацією є зменшення дози на 50 % при рівні гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Рекомендується зменшити дозу на 25 % при рівні білірубіну у сироватці крові 3,1?5 мг/100 мл.

Взаємозв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки

Після внутрішньовенного введення високих доз у рамках алогенної трансплантації кісткового мозку концентрація у плазмі крові нативного циклофосфаміду слідує лінійній кінетиці 1-го порядку. Інтраіндивідуальна ескалація дози у 8 разів не змінює фармакокінетичні параметри нативного циклофосфаміду. Менше ніж 15 % застосованої дози виділяється з сечею у незміненому вигляді. Однак порівняно зі звичайною терапією циклофосфамідом це призводить до збільшення неактивних метаболітів, що вказує на насичення активуючих ферментних систем, а не ланок метаболізму, що призводять до їх інактивації. Протягом багатоденної терапії циклофосфамідом у високих дозах зменшується площа під кривою «концентрація-час» у плазмі крові материнської субстанції, найімовірніше, внаслідок аутоіндукції метаболічної активності мікросом.

Ендоксан® застосовують у рамках режиму комбінованої хіміотерапії з іншими антинеопластичними лікарськими засобами для лікування таких типів пухлин:

• ад’ювантна терапія з приводу раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії;
• паліативна терапія з приводу метастатичного раку молочної залози;
• аутоімунні захворювання з небезпечним для життя прогресуванням, а саме тяжкі прогресуючі форми вовчакового нефриту та гранулематозу Вегенера.

Лікування вовчакового нефриту та гранулематозу Вегенера препаратом Ендоксан® слід проводити винятково під наглядом лікарів, які мають досвід лікування цих захворювань та застосування препарату Ендоксан®.

Ендоксан® не можна призначати пацієнтам із:

• відомою гіперчутливістю до циклофосфаміду, його метаболітів або до будь-якої допоміжної речовини;
• тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (мієлосупресія, особливо пацієнтам, які раніше отримували лікування цитотоксичними речовинами та/або радіотерапію);
• запаленням сечового міхура (циститом);
• порушеннями відтоку сечі;
• активними інфекціями.

Заплановане одночасне або послідовне введення інших субстанцій або препаратів, що можуть підвищувати імовірність або тяжкість розвитку тяжких токсичних ефектів (шляхом фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії), потребує уважного індивідуального підходу та оцінки очікуваної користі та ризиків. За пацієнтами, які отримують таку комбіновану терапію, слід ретельно спостерігати щодо виявлення ознак токсичності, щоб вчасно провести необхідне втручання. Пацієнтів, яких лікують циклофосфамідом та сполуками, що знижують його активацію, необхідно спостерігати щодо виявлення потенційного зниження терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози. Загалом за пацієнтами слід спостерігати щодо посилення/зменшення терапевтичної ефективності та/або підвищення частоти та тяжкості побічних ефектів речовини, що вступає у взаємодію. Може бути потрібна корекція дози.

Взаємодії, що негативно впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів

Зменшення активації циклофосфаміду може впливати на ефективність лікування циклофосфамідом. Засоби, що затримують активацію циклофосфаміду і, таким чином, зменшують ефективність циклофосфаміду, включають:

• апрепітант;
• бупропіон;
• бусульфан: на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду повідомлялося про зменшення кліренсу циклофосфаміду та подовження періоду його напівжиття у пацієнтів, які отримують високі дози циклофосфаміду менш ніж через 24 години після високих доз бусульфану;
• ципрофлоксацин: на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду при застосуванні ципрофлоксацину перед лікуванням циклофосфамідом (застосовувати у межах кондиціонуючої терапії перед трансплантацією кісткового мозку) повідомлялося про рецидив основного захворювання;
• хлорамфенікол;
• флуконазол;
• ітраконазол;
• прасугрел;
• сульфонаміди;
• тіотепа: повідомлялося про виражене пригнічення біоактивації циклофосфаміду тіотепою у високодозових режимах хіміотерапії, якщо тіотепу вводити за 1 годину до циклофосфаміду.

Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів, що призводить до зростання частоти і тяжкості побічних ефектів, може виникати при застосуванні з

• алопуринолом;
• хлоралгідратом;
• циметидином;
• дисульфірамом;
• гліцеральдегідом;
• індукторами мікросомальних печінкових та  екстрапечінкових ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому Р450), оскільки вони можуть підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Слід враховувати потенційну індукцію мікросомальних печінкових та екстрапечінкових ферментів у разі попереднього або одночасного застосування із речовинами, що відомі здатністю індукувати підвищену активність цих ферментів, такими як рифампін, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, звіробій та кортикостероїди;
• інгібіторами протеази: одночасне застосування інгібіторів протеази може підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Відзначено, що лікувальні режими на основі інгібіторів протеази асоціюються із більш високою частотою інфекцій та нейтропенії у пацієнтів, які отримують циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид (CDE), ніж при застосуванні комбінації з препаратами групи ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ).

Ондансетрон: існують повідомлення про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та високими дозами циклофосфаміду, що призводить до зниження AUC циклофосфаміду.

Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомим механізмом, що негативно впливають на застосування циклофосфаміду

Комбіноване або послідовне застосування циклофосфаміду та інших речовин з аналогічними токсичними ефектами може спричинити комбіновані (посилені) токсичні ефекти.

Підвищена гемотоксичність та/або імуносупресія можуть виникнути у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• інгібіторів АПФ: інгібітори АПФ можуть спричинити лейкопенію;
• наталізумабу;
• паклітакселу: повідомлялося про підвищену гемотоксичність при введенні циклофосфаміду після інфузій паклітакселу;
• тіазидних діуретиків;
• зидовудину.

Підвищена кардіотоксичність може розвинутися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• антрациклінів;
• цитарабіну;
• пентостатину;
• променевої терапії у ділянці серця;
• трастузумабу.

Підвищений токсичний вплив на органи дихання може спостерігатися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• аміодарону;
• Г-КСФ, ГМ-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулювальний фактор): за повідомленнями, існує підвищений ризик токсичного впливу на органи дихання у пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що включає циклофосфамід та Г-КСФ або ГМ-КСФ.

Підвищена нефротоксичність може розвинутися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• амфотерицину В;
• індометацину: гостра водна інтоксикація розвивалася при одночасному застосуванні з індометацином.

Підвищення інших токсичних проявів:

• азатіоприн: підвищення ризику гепатотоксичності (некроз печінки);
• бусульфан: відомо про збільшення випадків венооклюзійного захворювання печінки та мукозиту;
• інгібітори протеази: збільшення випадків мукозиту;
• алопуринол та гідрохлоротіазид: може посилюватися мієлосупресивний ефект.

Інші види взаємодії

Алкоголь. При вживанні алкоголю одночасно із низькими пероральними дозами циклофосфаміду у тварин з пухлинами спостерігалася зменшена протипухлинна активність.

У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати спричинені циклофосфамідом нудоту та блювання.

Етанерцепт. У пацієнтів із гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартного лікування, у тому числі до циклофосфаміду, було пов’язано із більш високою частотою нешкірних солідних злоякісних новоутворень.

Метронідазол. Відомо про випадки гострої енцефалопатії у пацієнтів, які отримували циклофосфамід і метронідазол. Причинно-наслідковий зв’язок залишається неясним. У дослідженні на тваринах комбінація циклофосфаміду із метронідазолом пов’язувалася із підвищенням токсичних проявів циклофосфаміду.

Тамоксифен. Одночасне застосування тамоксифену та хіміотерапії може збільшувати ризик тромбоемболічних ускладнень.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших препаратів

Дигоксин, бета-ацетилдигоксин. Повідомлялося, що цитотоксична терапія порушувала кишкове всмоктування дигоксину та бета-ацетилдигоксину у формі таблеток, що призводило до зниження терапевтичної ефективності цих препаратів.

Бупропіон. Метаболізм циклофосфаміду цитохромом CYP2B6 може перешкоджати метаболізму бупропіону. Активація бупропіону може знизитися, що призводить до зниження ефективності.

Кумарини. Повідомлялося як про збільшення (підвищений ризик кровотечі), так і про зменшення (зменшена антикоагулянтна активність) ефекту варфарину у пацієнтів, які отримували варфарин та циклофосфамід разом.

Циклоспорин. У пацієнтів, які отримували комбінацію циклофосфаміду та циклоспорину, відзначали більш низькі сироваткові концентрації циклоспорину, ніж у пацієнтів, які отримували тільки циклоспорин. Ця взаємодія може призвести до збільшення частоти реакції «трансплантат проти хазяїна».

Деполяризуючі міорелаксанти. Лікування циклофосфамідом спричиняє виражене та стійке пригнічення активності холінестерази. Це може подовжувати нейром’язову блокаду, спричинену сукцинілхоліном. Тривале апное може виникнути при одночасному застосуванні із деполяризуючими міорелаксантами (наприклад сукцинілхоліном). Якщо пацієнта лікували циклофосфамідом протягом 10 днів до запланованої загальної анестезії, анестезіолог повинен знати про це.

Вакцини. Через імуносупресивний ефект циклофосфаміду можна очікувати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію. Застосування живих вакцин може спричинити інфекцію, індуковану вакциною.

Сульфонілсечовина. При одночасному застосуванні може посилюватися глюкозознижувальний ефект сульфонілсечовини.

Верапаміл. Повідомлялося, що цитотоксичне лікування впливає на кишкову абсорбцію перорального верапамілу, що може порушувати терапевтичну ефективність верапамілу.

Фактори ризику розвиту токсичного впливу циклофосфаміду та їх наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть становити протипоказання до застосування, якщо тільки циклофосфамід не застосовувати для лікування небезпечних для життя станів. У таких ситуаціях необхідно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваних переваг.

Як і всі протипухлинні засоби, Ендоксан® слід з обережністю застосовувати слабким та літнім пацієнтам, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами із ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на цукровий діабет протягом терапії циклофосфамідом також слід здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.

Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із гострою порфірією у зв’язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.

Застереження

Мієлосупресія (пригнічення функцій кісткового мозку), імуносупресія, інфекції

Лікування циклофосфамідом може спричинити мієлосупресію та значне пригнічення імунних реакцій.

Індукована циклофосфамідом мієлосупресія може спричиняти лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію (яка пов’язана з більш високим ризиком епізодів кровотечі) та анемію.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, іноді летальних інфекцій. Також повідомлялося про випадки сепсису та септичного шоку. Серед інфекцій, про які повідомлялося на тлі лікування циклофосфамідом, були пневмонії, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про поновлення різних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії на розсуд лікаря, який веде хворого, можна призначати антимікробну профілактику.

У випадку нейтропенічної пропасниці необхідно призначати антибіотики та/або антимікотики.

Циклофосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо взагалі застосовувати, пацієнтам із тяжким порушенням функції кісткового мозку та пацієнтам із тяжкою імуносупресією.

Без необхідності циклофосфамід не слід приймати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500 клітин/мікролітр (клітини/мм3) та/або числом тромбоцитів нижче 50000 клітин/мікролітр (клітини/мм3).

Лікування циклофосфамідом не можна призначати або його слід перервати, або зменшити дозу пацієнтам, які мають або у яких розвивається серйозна інфекція.

Загалом на тлі підвищення дози циклофосфаміду може ще більш швидко зменшуватися кількість клітин у периферичній крові та тромбоцитів, а також зростати час, необхідний для їх відновлення.

Найнижчих показників лейкоцити і тромбоцити зазвичай досягають на 1-му та 2-му тижнях лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і показники кількості клітин у периферичній крові нормалізуються, як правило, приблизно через 20 днів.

Тяжкого пригнічення функції кісткового мозку слід очікувати, зокрема, у пацієнтів, які перед цим лікувалися та/або зараз отримують супутню хіміо- та/або радіотерапію.

Ретельний контроль гематологічних показників потрібен для всіх пацієнтів під час лікування.

Рівень лейкоцитів обов’язково визначати перед кожним введенням препарату та регулярно під час лікування (з інтервалами від 5 до 7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість опускається нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм3)). У разі довготривалого лікування загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.

Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну необхідно визначати перед кожним введенням препарату та через відповідні проміжки часу після введення.

Токсичний вплив на сечовивідний тракт та нирки

Під час лікування циклофосфамідом спостерігали розвиток геморагічного циститу, пієліту, уретриту та гематурії. Можуть розвиватися виразки/некроз, фіброз/контрактури та вторинний рак сечового міхура.

Уротоксичні побічні явища вимагають переривання лікування.

У зв’язку з фіброзом, кровотечею або вторинними злоякісними утвореннями може бути необхідною цистектомія.

Повідомлялося про випадки уротоксичних явищ з летальним наслідком.

Уротоксичність може виникати під час як короткотривалого, так і довготривалого застосування циклофосфаміду. Відомо про випадки геморагічного циститу після разових доз циклофосфаміду.

Попередня та супутня променева терапія або лікування бусульфаном можуть збільшувати ризик геморагічного циститу, індукованого циклофосфамідом.

Цистит, як правило, спочатку абактеріальний. Далі можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком лікування слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовивідного тракту.

Сечовий осад потрібно регулярно перевіряти на наявність еритроцитів та інші ознаки уро-/нефротоксичності.

Адекватне лікування препаратами, які містять месну, та/або вживання великої кількості рідини для форсованого діурезу можуть помітно зменшити частоту та тяжкість токсичних дій на сечовий міхур. Важливо контролювати, аби пацієнти спорожнювали сечовий міхур через рівні інтервали часу.

Гематурія зазвичай проходить протягом кількох днів після припинення лікування циклофосфамідом, але може бути стійкою. Якщо на тлі лікування розвивається цистит з мікро- або макрогематурією, лікування препаратом слід призупинити до нормалізації стану.

Циклофосфамід також пов’язували з нефротоксичністю, включаючи некроз канальців нирок.

У зв’язку з лікуванням циклофосфамідом повідомляли про розвиток гіпонатріємії, пов’язаної з підвищенням загального вмісту води в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, що нагадує СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону). Повідомлялося про летальні наслідки.

Кардіотоксичність, застосування пацієнтам із захворюваннями серця

На тлі лікування циклофосфамідом повідомляли про розвиток міокардиту та міоперикардиту, що іноді супроводжувалися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця та призводили до тяжкої, іноді летальної застійної серцевої недостатності.

Гістопатологічне дослідження вказує, головним чином, на геморагічний міокардит. Гемоперикард розвивався вторинно на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарда.

Відомо про випадки гострої кардіотоксичності після разової дози циклофосфаміду менше 20 мг/кг.

Після застосування схем лікування, що включали циклофосфамід, повідомлялося про розвиток надшлуночкової аритмії (у тому числі фібриляції та тріпотіння передсердь), а також шлуночкової аритмії (у тому числі тяжке подовження інтервалу QT, пов’язане зі шлуночковою тахіаритмією) у пацієнтів з іншими ознаками кардіотоксичності та без них.

Ризик кардіотоксичності, спричиненої циклофосфамідом, може підвищуватися, наприклад, після високих доз циклофосфаміду, у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів, які попередньо отримували радіотерапію у ділянці серця та/або попереднє або одночасне лікування іншими кардіотоксичними препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Особливу увагу потребують пацієнти з факторами ризику кардіотоксичності та пацієнти з існуючими захворюваннями серця.

Токсичний вплив на органи дихання

Повідомляли про розвиток під час та після лікування циклофосфамідом пневмоніту та пневмофіброзу. Також повідомлялося про випадки венооклюзійного захворювання легенів та інші форми легеневої токсичності. Відомі випадки легеневої токсичності, що призвели до дихальної недостатності.

Хоча частота виникнення легеневої токсичності, асоційованої з циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів поганий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку лікування циклофосфамідом) асоціюється з особливо високим рівнем летальності. Пневмоніт може розвинутися навіть через роки після лікування циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність спостерігалася після введення разової дози циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, лікування циклофосфамідом супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень.

Зростає ризик розвитку раку сечовивідного тракту, а також ризик мієлодиспластичних порушень, що частково можуть прогресувати у гострі лейкози. Після застосування циклофосфаміду та комбінованих режимів лікування із циклофосфамідом також повідомляли про виникнення інших злоякісних новоутворень, у тому числі лімфоми, раку щитовидної залози та сарком.

У деяких випадках вторинні пухлини розвивалися через кілька років після припинення лікування циклофосфамідом. Про появу злоякісних пухлин повідомляли також після експоз