Бендудн (бендамустина гідрохлорід) фл 100 мг

діюча речовина: бендамустину гідрохлорид;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса або порошок від білого до майже білого кольору.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Бендамустин. Код АТХ L01A A09.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бендамустин є біфункціональним похідним міхлоретаміну, що містить пуриноподібне бензимідазольне кільце. Міхлоретамін та його похідні утворюють електрофільні алкільні групи. Ці групи формують ковалентні зв’язки з електронно багатими нуклеофільними структурами, що призводить до утворення міжланцюгових перехресних зшивок ДНК. Біфункціональне ковалентне з’єднання може спричиняти загибель клітин кількома шляхами. Бендамустин активний як щодо клітин у стані спокою, так і тих, що діляться. Точний механізм дії бендамустину залишається невідомим.

Зважаючи на дані аналізу фармакокінетики / фармакодинаміки даних у дорослих пацієнтів із неходжкінською лімфомою (НХЛ), частота нудоти зростала зі збільшенням Cmax бендамустину.

Кардіальна електрофізіологія

Вплив бендамустину на інтервал QTc оцінювали у 53 пацієнтів з індолентною НХЛ та мантійноклітинною лімфомою на 1-й день 1-го циклу після введення ритуксимабу у дозі 375 мг/м? внутрішньовенно у вигляді інфузії, за якою протягом 30 хвилин проводилася внутрішньовенна інфузія бендамустину у дозі 90 мг/м?/добу. Середні зміни, що перевищували 20 мілісекунд, не спостерігалися протягом години після інфузії. Потенційний відтермінований вплив на інтервал QT після однієї години не оцінювали.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після одноразового внутрішньовенного введення бендамустину гідрохлориду максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) зазвичай досягалася наприкінці інфузії. Пропорційність дози бендамустину не вивчали.

Розподіл

Зв’язування бендамустину з білками плазми крові становило від 94 % до 96 % і не залежало від концентрації в діапазоні від 1 до 50 мкг/мл. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі людини становило від 0,84 до 0,86 у діапазоні концентрацій від 10 до 100 мкг/мл. Середній об’єм розподілу у стані рівноваги (Vss) для бендамустину становив приблизно 20?25 л.

Виведення

Після одноразового внутрішньовенного введення бендамустину у дозі 120 мг/м? протягом 1 години проміжний період напіввиведення (t?) вихідної сполуки становить приблизно 40 хвилин. Середній термінальний період напіввиведення двох активних метаболітів, ??гідроксибендамустину (МЗ) та N-десметилбендамустину (М4), становить приблизно 3 години та 30 хвилин відповідно. Кліренс бендамустину у людини становить близько 700 мл/хв.

Метаболізм

Бендамустин інтенсивно метаболізується шляхом гідролізу, окиснення та кон’югації. Основним шляхом метаболізму є гідроліз з утворенням моногідроксибендамустину (HP1) та дигідроксибендамустину (HP2), які in vitro проявляють низьку цитотоксичну активність. Два активні метаболіти, МЗ та М4, утворюються переважно з участю CYP1A2 in vitro. Концентрації МЗ та М4 у плазмі крові становлять приблизно 1/10 та 1/100 від концентрації вихідної сполуки відповідно.

Екскреція

Після внутрішньовенної інфузії радіомаркованого бендамустину гідрохлориду у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями приблизно 76 % введеної дози було відновлено. З цієї кількості близько 50 % дози виділялося з сечею (з яких 3,3 % у незміненому вигляді), а приблизно 25 % дози — з калом. Менше ніж 1 % дози виявлялося в сечі у формі метаболітів M3 та M4, а менше ніж 5 % дози — у формі HP2.

Специфічні популяції

Клінічно значущих ефектів на фармакокінетику бендамустину не спостерігалося залежно від віку (31–84 роки), статі, легкої та помірної ниркової недостатності (Clcr ?30 мл/хв) або порушення функції печінки при загальному білірубіні ?1,5 ? верхньої межі норми (ВМН) та АСТ або АЛТ <2,5 ? ВМН. Вплив тяжкої ниркової недостатності (Clcr <30 мл/хв) або порушення функції печінки при загальному білірубіні 1,5–3 ? ВМН та АСТ або АЛТ 2,5?10 ? ВМН, або при загальному білірубіні >3 ? ВМН на фармакокінетику бендамустину невідомий.

Расова / етнічна приналежність

Експозиція бендамустину у східноазійського походження пацієнтів (n=6) була на 40 % вищою порівняно з пацієнтами інших рас, які отримували таку ж дозу. Клінічне значення цієї різниці для безпеки та ефективності бендамустину гідрохлориду у східноазійського походження пацієнтів не встановлено.

Дослідження взаємодії лікарських засобів

Дослідження in vitro

Вплив бендамустину на субстрати CYP

Бендамустин не інгібує CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 або 3A4/5. Бендамустин не індукує метаболізм CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 або CYP3A4/5.

Вплив транспортерів на бендамустину гідрохлорид

Бендамустин є субстратом P-глікопротеїну та білка, відповідального за резистентність до раку молочної залози (BCRP).

Бендамустину гідрохлорид для ін’єкцій — це алкілуючий лікарський засіб, призначений для лікування пацієнтів з:

• хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ). Ефективність порівняно з терапією першої лінії, окрім хлорамбуцилу, не встановлена;
• індолентною В-клітинною неходжкінською лімфомою (НХЛ) при прогресуванні хвороби під час або через 6 місяців після лікування ритуксимабом чи терапії, що містила ритуксимаб.

Бендамустину гідрохлорид протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю (наприклад, анафілактичними та анафілактоїдними реакціями) до бендамустину (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив інших лікарських засобів на бендамустину гідрохлорид

Інгібітори CYP1A2

Супутнє застосування бендамустину гідрохлориду з інгібіторами CYP1A2 може підвищити концентрацію бендамустину у плазмі крові та призвести до збільшення частоти побічних реакцій, пов'язаних з бендамустину гідрохлоридом (див. розділ «Фармакокінетика»). Необхідно розглянути альтернативні методи терапії лікарськими засобами, які не є інгібіторами CYP1A2, під час лікування бендамустину гідрохлоридом.

Індуктори CYP1A2

Одночасне застосування бендамустину гідрохлориду з індукторами CYP1A2 може зменшити концентрацію бендамустину у плазмі крові та призвести до зниження ефективності бендамустину гідрохлориду (див. розділ «Фармакокінетика»). Необхідно розглянути альтернативні методи терапії лікарськими засобами, які не є індукторами CYP1A2, під час лікування бендамустину гідрохлоридом.

Мієлосупресія

Бендамустин гідрохлорид спричиняв тяжку мієлосупресію (3–4 ступеня) у 98 % пацієнтів у двох клінічних дослідженнях при неходжкінських лімфомах (див. розділ «Побічні реакції»). Відомо про три летальні випадки (2 %), спричинені побічними реакціями, пов’язаними з мієлосупресією: нейтропенічний сепсис, дифузна альвеолярна кровотеча на тлі тромбоцитопенії ІІІ ступеня та пневмонія, спричинена опортуністичною інфекцією. Рекомендується часто контролювати загальний аналіз крові, включно з рівнем лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну (Hgb) та абсолютною кількістю нейтрофілів. У клінічних дослідженнях контроль аналізу крові здійснювався щотижня. Найнижчі гематологічні показники переважно спостерігалися на третьому тижні терапії.

У разі вираженої мієлосупресії може знадобитися відтермінування або зниження дози, якщо показники не відновилися до рекомендованих значень до початку наступного циклу терапії. Перед початком наступного циклу терапії абсолютна кількість нейтрофілів повинна бути ? 1 ? 109/л, а кількість тромбоцитів — ?75 ? 109/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції

Повідомлялося про випадки інфекцій, включно з пневмонією, сепсисом, септичним шоком, гепатитом та летальними наслідками, у дорослих та дітей під час клінічних досліджень та у післяреєстраційних повідомленнях (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з мієлосупресією після лікування бендамустином гідрохлоридом мають підвищений ризик розвитку інфекцій. Пацієнтам із мієлосупресією внаслідок застосування бендамустину гідрохлориду необхідно негайно звернутися до лікаря при появі ознак чи симптомів інфекції.

Пацієнти, які отримують бендамустин гідрохлорид, можуть мати ризик реактивації латентних інфекцій, включно з (але не обмежуючись) гепатитом B, цитомегаловірусною інфекцією, інфекцією, спричиненою Mycobacterium tuberculosis, та оперізувальним герпесом. Перед початком лікування слід провести відповідні профілактичні заходи щодо контролю інфекцій та їх реактивації, включно з клінічним та лабораторним моніторингом, профілактикою та при необхідності лікуванням.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), включаючи летальні випадки, після застосування бендамустину переважно у поєднанні з ритуксимабом або обінутузумабом (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно враховувати ПМЛ при диференціальній діагностиці у пацієнтів з новими або погіршенням існуючих неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак чи симптомів. При підозрі на розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) слід провести відповідні діагностичні дослідження та призупинити лікування до з’ясування діагнозу.

У пацієнтів з підтвердженим розвитком ПМЛ слід розглянути питання про припинення або зменшення дози будь-якої супутньої хіміотерапії чи імуносупресивної терапії.

Анафілаксія та інфузійні реакції

Інфузійні реакції на бендамустин часто виникали у клінічних дослідженнях (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми зазвичай були помірними та включали гарячку, озноб, свербіж та висипання. Рідко виникали тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції, особливо у другому та наступних циклах терапії. Необхідно здійснювати клінічний моніторинг стану пацієнта та припинити застосування лікарського засобу у разі розвитку тяжких побічних реакцій. Після першого циклу терапії пацієнта необхідно опитати щодо наявності у нього в анамнезі симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Пацієнтам, у яких спостерігалися алергічні реакції ІІІ ступеня чи вище, не слід повторно призначати даний лікарський засіб. Для пацієнтів, у яких у минулому виникали інфузійні реакції І або ІІ ступеня, слід розглянути можливість вжиття заходів для попередження даних реакцій, включаючи застосування антигістамінних лікарських засобів, антипіретиків та кортикостероїдів у наступних циклах лікування. Пацієнтам, у яких виникли інфузійні реакції IV ступеня, слід припинити застосування бендамустину гідрохлориду. У разі інфузійних реакцій III ступеня можливе припинення лікування, якщо це клінічно доцільно, з урахуванням індивідуального співвідношення користь / ризик та проведеної підтримувальної терапії.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини, асоційований із лікуванням бендамустином, спостерігався у пацієнтів під час клінічних досліджень та у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Зазвичай синдром розвивається протягом першого циклу лікування бендамустину гідрохлоридом і без лікування може призвести до гострої ниркової недостатності та летального наслідку. Превентивні заходи включають інтенсивну гідратацію та ретельний контроль біохімічних показників крові, особливо рівня калію та сечової кислоти. На початку терапії бендамустином можна розглянути можливість застосування алопуринолу. Проте при одночасному застосуванні бендамустину та алопуринолу можливий підвищений ризик тяжких шкірної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шкірні реакції

Повідомлялося про серйозні та з летальним наслідком шкірні реакції під час лікування бендамустином у клінічних дослідженнях та за даними післяреєстраційного нагляду, включаючи токсичні ураження шкіри [синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдрому)], бульозна екзантема та висипання (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих реакцій виникали як при застосуванні бендамустину гідрохлориду у монотерапії, так і в комбінації з іншими протипухлинними засобами або алопуринолом.

У разі виникнення шкірних реакцій можуть прогресувати та посилюватися при продовженні лікування. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами зі шкірними реакціями. У разі прогресуючих або тяжких шкірних реакцій слід призупинити або припинити застосування бендамустину гідрохлориду.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про летальні та серйозні випадки ураження печінки при застосуванні бендамустину гідрохлориду (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких пацієнтів на результат впливали комбінована терапія, прогресування захворювання або реактивація гепатиту B. Більшість випадків виникали протягом перших трьох місяців від початку терапії. Рекомендується контролювати біохімічні показники функції печінки до початку та під час лікування бендамустином гідрохлоридом.

Інші новоутворення

Існують повідомлення про розвиток передракових та злоякісних захворювань у пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид, зокрема мієлодиспластичний синдром, мієлопроліферативні розлади, гостру мієлоїдну лейкемію, карциному бронхів, немеланомний рак шкіри, включно з базаліомою та плоскоклітинною карциномою (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується ретельно спостерігати за розвитком вторинних злоякісних новоутворень у пацієнтів. Періодичне обстеження шкіри слід проводити всім пацієнтам під час лікування та після його завершення.

Немеланомний рак шкіри.

У клінічних дослідженнях підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базаліома та плоскоклітинний рак) спостерігався у пацієнтів, які отримували терапію бендамустином. Періодичне обстеження шкіри рекомендується усім пацієнтам, зокрема тим, у кого є фактори ризику раку шкіри.

Екстравазація

Повідомлялося про випадки екстравазації бендамустину гідрохлориду, що призводили до госпіталізацій у зв’язку з еритемою, вираженим набряком та болем (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком інфузії бендамустину гідрохлориду слід забезпечити надійний венозний доступ, а місце введення постійно контролювати на наявність почервоніння, набряку, болю, ознак інфекції та некрозу під час та після інфузії.

Ембріофетальна токсичність

Виходячи з результатів досліджень репродуктивної токсичності на тваринах та механізму дії лікарського засобу, бендамустину гідрохлорид може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам. Одноразові внутрішньочеревні дози бендамустину (приблизно еквівалентні максимальній рекомендованій дозі для людини за площею поверхні тіла) вагітним мишам і щурам під час органогенезу спричиняли несприятливі наслідки для розвитку плода, зокрема підвищену частоту резорбції, скелетних та вісцеральних вад розвитку, а також зниження маси тіла плода.

Жінкам слід повідомляти про потенційний ризик для плода. Жінкам із репродуктивним потенціалом слід застосовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози. Чоловікам із партнерками, які мають репродуктивний потенціал, рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 3 місяців після останньої дози бендамустину гідрохлориду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вагітність

Огляд ризиків

У дослідженнях репродуктивної функції тварин внутрішньоочеревинне введення бендамустину вагітним мишам і щурам під час органогенезу в дозах, що перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини у 0,6–1,8 раза, спричиняло ембріо?/фетолетальні ефекти, структурні аномалії та порушення росту.

Дані про застосування бендамустину гідрохлориду у вагітних жінок відсутні, тому неможливо оцінити ризик розвитку серйозних вроджених вад, викидня або несприятливих наслідків для матері чи плода, пов’язаних із лікарським засобом. Жінку слід інформувати про потенційний ризик для майбутньої дитини. Очікуваний фоновий ризик серйозних вроджених вад та викидня для даної популяції невідомий. Усі вагітності супроводжуються певним ризиком вроджених вад, втрати вагітності або інших несприятливих наслідків. У загальній популяції США оцінюваний фоновий ризик серйозних вроджених вад при клінічно підтверджених вагітностях становить 2–4 %, а ризик викидня — 15–20 %.

Період годування груддю

Дані про наявність бендамустину гідрохлориду або його метаболітів у грудному молоці, вплив на дитину, яка перебуває на грудному годуванні, або вплив на лактацію відсутні. Через ризик серйозних побічних реакцій у дитини грудне годування не рекомендується під час лікування бендамустину гідрохлоридом та протягом 1 тижня після останньої дози лікарського засобу.

Контрацепція

Перед початком лікування бендамустину гідрохлоридом жінкам репродуктивного віку рекомендується провести тест на вагітність.

Жінки

Бендамустину гідрохлорид може завдати шкоди ембріону та плоду при застосуванні вагітним жінкам. Пацієнткам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози бендамустину гідрохлориду.

Чоловіки

На основі даних про генотоксичність бендамустину гідрохлориду чоловікам, які мають партнерок репродуктивного віку, рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози лікарського засобу.

Фертильність

Чоловіки

На основі результатів клінічних досліджень бендамустин гідрохлорид може погіршувати чоловічу фертильність. У пацієнтів чоловічої статі, які отримували алкілуючі агенти, особливо в комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами, повідомлялося про порушення сперматогенезу, азооспермію та повну гермінативну аплазію. У деяких випадках відновлення сперматогенезу можливе у пацієнтів у стадії ремісії, проте це може відбутися лише через кілька років після завершення інтенсивної хіміотерапії. Пацієнтів слід інформувати про потенційний ризик для їхньої репродуктивної здатності.

Дослідження на тваринах показали, що бендамустину гідрохлорид може погіршувати чоловічу фертильність, зокрема через збільшення кількості морфологічно аномальних сперматозоїдів. Довгостроковий вплив бендамустину гідрохлориду на чоловічу фертильність, включно з оборотністю побічних ефектів, не вивчали.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бендамустин має значний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Під час лікування бендамустином повідомлялося про атаксію, периферичну нейропатію та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів необхідно попередити, що у разі виникнення даних реакцій слід уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Бендамустину гідрохлорид для ін'єкцій доступний у вигляді ліофілізованого порошку. Концентрація бендамустину гідрохлориду у відновленому розчині ліофілізованого порошку становить 5 мг/мл.

Монотерапія хронічної лімфоцитарної лейкемії

Рекомендоване дозування

Лікарський засіб вводити у дозі 100 мг/м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин у 1-й і 2-й день 28-денного циклу; до 6 циклів.

Затримка введення, модифікація дози та відновлення терапії при ХЛЛ

Слід припинити введення бендамустину гідрохлориду у разі гематологічної токсичності IV ступеня або клінічно значущої негематологічної токсичності ?II ступеня. Після відновлення негематологічної токсичності до рівня ?І ступеня та/або покращення показників крові (АКН ?1 ? 10?/л, тромбоцити ?75 ? 10?/л) можна відновити введення бендамустину гідрохлориду на розсуд лікаря. За потреби розглядається можливість зниження дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дози при гематологічній токсичності

При токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 50 мг/м? у 1-й та 2-й день кожного циклу.

При повторному виникненні токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 25 мг/м? у 1-й та 2-й день кожного циклу.

Корекція дози при негематологічній токсичності

При клінічно значущій токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 50 мг/м? у 1-й та 2-й день кожного циклу.

Можливе повторне підвищення дози в наступних циклах на розсуд лікаря.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом, рефрактерних до ритуксимабу

Рекомендоване дозування

Лікарський засіб вводити у дозі 120 мг/м2 внутрішньовенно протягом 60 хвилин у 1-й і 2-й день 21-денного циклу; до 8 циклів.

Затримка введення, модифікація дози та відновлення терапії при НХЛ

Зупинити введення бендамустину гідрохлориду у випадку гематологічної токсичності IV ступеня або клінічно значущої негематологічної токсичності ?ІІ ступеня. Після відновлення негематологічної токсичності до рівня ?І ступеня та/або покращення показників крові (АКН ?1 ? 10?/л, тромбоцити ?75 ? 10?/л) відновити введення лікарського засобу на розсуд лікаря. Розглянути можливість зниження дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дози при гематологічній токсичності

При токсичності IV ступеня — зменшити дозу до 90 мг/м? у 1-й та 2-й день кожного циклу. При повторному виникненні токсичності IV ступеня або вище — зменшити дозу до 60 мг/м? у 1?й та 2-й день кожного циклу.

Корекція дози при негематологічній токсичності

При токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 90 мг/м? у 1-й та 2-й день кожного циклу.

При повторному виникненні токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 60 мг/м? у 1?й та 2-й день кожного циклу.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій

Бендамустину гідрохлорид є потенційно небезпечним лікарським засобом. Необхідно дотримуватися спеціальних процедур поводження та утилізації лікарського засобу. Кожний флакон бендамустину гідрохлориду для ін’єкцій призначений лише для одноразового використання.

Флакон бендамустину гідрохлориду для ін’єкцій слід розчинити асептично наступним чином:

• у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додати 5 мл води для ін?єкцій, після чого флакон струсити;
• у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додати 20 мл води для ін?єкцій, після чого флакон струсити.
• Немає відгуків про цей товар.

  Написати відгук

  Ваше ім'я

  Ваш Email

  Рейтинг

      Погано           Добре

  Ваш відгук

  Продовжити