Фармакодинаміка.
Сорафеніб є мультикіназним інгібітором та демонструє антипроліферативні та антиангіогенні властивості in vitro та in vivo.
Механізм дії та фармакодинамічний вплив
Сорафеніб є мультикіназним інгібітором, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людських пухлинних ксенотрансплантантів у імуноскомпроментованих мишей шляхом пригнічення ангіогенезу пухлин. Сорафеніб пригнічує активність внутрішньоклітинних кіназ, наявних у пухлинній клітині (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT та FLT-3), та судинної системи пухлини (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-?). RAF-кінази є серин/треоніновими кіназами, тоді як c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-? є рецепторними тирозинкіназами.
Клінічна ефективність
Клінічну безпеку та ефективність сорафенібу досліджували у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), нирковоклітинним раком (НКР) та диференційованим раком щитоподібної залози (ДРЩЗ).
Гепатоцелюлярна карцинома
Дослідження 3 (дослідження 100554) було міжнародним багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 602 пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою. Демографічні дані та характеристики захворювання були порівнянними у групах застосування сорафенібу та плацебо за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (статус 0: 54 % порівняно з 54 %; статус 1: 38 % порівняно з 39 %; статус 2: 8 % порівняно зі 7 %), стадіями TNM (стадія I: < 1 % порівняно з < 1 %; стадія II: 10,4 % порівняно з 8,3 %; стадія III: 37,8 % порівняно зі 43,6 %; стадія IV: 50,8 % порівняно з 46,9 %) та стадіями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадія B: 18,1 % порівняно з 16,8 %; стадія C: 81,6 % порівняно з 83,2 %; стадія D: < 1 % порівняно з 0 %).
Дослідження було завершено після того, як у рамках запланованого проміжного аналізу загальної виживаності (ЗВ) були досягнуті критерії підтвердження ефективності. Результати цього дослідження засвідчили статистично значущу перевагу застосування сорафенібу порівняно з плацебо щодо ЗВ (відносний ризик (ВР) – 0,69; р = 0,00058, див. таблицю 1). Наявні обмежені дані цього дослідження для пацієнтів з печінковою недостатністю класу В за класифікацією Чайлда – П’ю, до дослідження був включений лише один пацієнт класу С за класифікацією Чайлда – П’ю.
Таблиця 1
Результати дослідження 3 (дослідження 100554) при гепатоцелюлярній карциномі
| Параметр ефективності | Сорафеніб (N = 299) | Плацебо (N = 303) | Значення р | ВР (95 % ДІ) |
| Загальна виживаність (ЗВ) (місяців, середнє значення 95 % (ДІ)) | 46,3 (40,9; 57,9) | 34,4 (29,4; 39,4) | 0,00058* | 0,69 (0,55; 0,87) |
| Період до прогресування пухлини (ППП) (місяців, середнє значення 95 % ДІ)** | 24,0 (18,0; 30,0) | 12,3 (11,7; 17,1) | 0,000007 | 0,58 (0,45; 0,74) |
ДІ – довірчий інтервал.
ВР – відносний ризик, сорафеніб/плацебо.
* Стратифікований логранговий критерій (для проміжного аналізу виживаності, однобічний ccdекритерій дострокового завершення дослідження альфа = 0,0077).
** Незалежна радіологічна оцінка.
У другому (дослідження 4) міжнародному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІІ за участю 226 пацієнтів із прогресивною формою ГЦК оцінювали клінічні переваги сорафенібу. Це дослідження, що проводилося у Китаї, Кореї та Тайвані, підтвердило висновки дослідження 3 щодо позитивного профілю переваги/ризик застосування сорафенібу (ВР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414).
За попередньо визначеними стратифікованими факторами (статус ECOG, наявність або відсутність макроскопічних судинних інвазій та/або позапечінкового розповсюдження пухлини) у обох дослідженнях (3 і 4) зафіксовано статистично значущу перевагу застосування сорафенібу порівняно з плацебо щодо ЗВ. Дані пошукового субгрупового аналізу дають змогу припустити, що пацієнти з віддаленими метастазами на етапі включення отримували менш виражений терапевтичний ефект.
Нирковоклітинний рак
Безпеку та ефективність застосування препарату Сорафенат при лікуванні розповсюдженого нирковоклітинного раку (НКР) вивчали у двох клінічних дослідженнях.
Дослідження 1 (дослідження 11213) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 903 пацієнтів. У дослідження були включені тільки пацієнти з НКР та низьким або середнім ризиком за класифікацією MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кеттеринга). Первинними кінцевими точками були ЗВ та виживаність без прогресування (ВБП).
Приблизно половина пацієнтів мала статус 0 за шкалою ECOG і половина пацієнтів знаходилася у групі з низьким ризиком за класифікацією MSKCC. ВБП визначали шляхом сліпої незалежної радіологічної оцінки з використанням критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах). ВБП визначали за 342 подіями на 769 пацієнтах. Середній показник ВБП склав 167 днів для пацієнтів, яких було рандомізовано в групу сорафенібу, порівняно з 84 днями у пацієнтів із групи плацебо (HR = 0,44; 95 % ДІ: 0,35-0,55; р < 0,000001). Вік, прогнозований ступінь ризику MSKCC, статус ECOG та проведення попередньої терапії не впливали на ефект лікування.
Проміжний аналіз (другий проміжний аналіз) ЗВ було проведено за 367 летальними випадками на 903 пацієнтах. Номінальне значення альфа для цього аналізу становило 0,0094. Медіана виживаності становила 19,3 місяця для пацієнтів, рандомізованих у групу сорафенібу, порівняно з 15,9 місяця для пацієнтів групи плацебо (ВР = 0,77; 95 % ДІ: 0,63 – 0,95; p = 0,015). На момент даного аналізу приблизно 200 пацієнтів перейшли з групи плацебо до групи відкритого застосування сорафенібу.
Дослідження 2 проводили як дослідження фази ІІ з вивчення відміни терапії у пацієнтів з метастазуючими злоякісними пухлинами, включаючи нирковоклітинний рак. Пацієнти зі встановленим захворюванням, які отримували терапію сорафенібом, були рандомізовані в групу плацебо або продовжили терапію сорафенібом. ВБП з НКР була значно довшою у групі застосування сорафенібу (163 дні), ніж у групі плацебо (41 день) (p = 0,0001; ВР = 0,29).
Диференційований рак щитоподібної залози
Дослідження 5 (дослідження 14295) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 417 пацієнтів із рефрактерним до терапії радіоактивним йодом місцеворозповсюдженим або метастатичним прогресуючим диференційованим раком щитоподібної залози (ДРЩЗ). Основним критерієм оцінки була ВБП за результатами незалежної радіологічної оцінки зі застосуванням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах RECIST. Додаткові показники ефективності включали ЗВ, рівень пухлинної відповіді та тривалість пухлинної відповіді. Після прогресування пацієнти мали змогу перейти на відкрите застосування сорафенібу.
Усі пацієнти мали активно прогресуюче захворювання, визначене як прогресування протягом 14 місяців після включення до дослідження, та мали рефрактерний до терапії радіоактивним йодом ДРЩЗ. Рефрактерність до терапії радіоактивним йодом визначалася відсутністю поглинання йоду за даними сканування, або накопичення дози радіоактивного йоду ? 22,2 ГБк, або прогресуванням після терапії радіоактивним йодом протягом 16 місяців після включення, або після кожних двох терапій радіоактивним йодом, проведених з інтервалом 16 місяців.
Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання були порівнянними у двох групах терапії. Метастази спостерігалися у пацієнтів у легенях – у 86 %, у лімфатичних вузлах – у 51 % та в кістках – у 27 %. Середня кумулятивна активність терапії радіоактивним йодом, проведеної до включення у дослідження, становила 14,8 ГБк. 56,8 % пацієнтів з популяції дослідження мали папілярний рак, 25,4 % – фолікулярний рак та 9,6 % – низькодиференційований рак.
Медіана ВБП становила 10,8 місяця у групі застосування сорафенібу порівняно з 5,8 місяця у групі плацебо (ВР = 0,587; ДІ: 0,454; 0,758; р < 0,0001). Вплив сорафенібу на показник ВБП не залежав від географічного регіону, віку пацієнта до або від 60 років, статі, гістологічного субтипу та наявності або відсутності метастазів у кістки.
Згідно з аналізом ЗВ, проведеним через 9 місяців після закінчення збору даних для остаточного аналізу ВБП, не відзначено статистично значущих відмінностей загальних показників виживаності в обох терапевтичних групах (ВР = 0,884; 95 % ДІ: 0,633; 1,236; значення р = 0,236). Медіана ЗВ не була досягнута для сорафенібу та становила 36,5 місяця для плацебо. 157 (75 %) пацієнтів, рандомізованих у контрольну групу, перейшли на відкрите застосування сорафенібу, а в групі, що отримувала сорафеніб, відкрите застосування розпочав 61 пацієнт (30 %).
Середня тривалість терапії у подвійному сліпому періоді становила 46 тижнів (інтервал 0,3–135) для пацієнтів, які отримували сорафеніб, і 28 тижнів (інтервал 1,7–132) для пацієнтів, які отримували плацебо.
Згідно з RECIST, не спостерігалося повної відповіді (ПВ). Загальна частота відповіді [ПВ + часткова відповідь (ЧВ)] згідно з незалежною радіологічною оцінкою була вищою у групі застосування сорафенібу (24 пацієнти; 12,2 %) порівняно з групою застосування плацебо (1 пацієнт; 0,5 %), однобічне значення р < 0,0001. Середня тривалість відповіді становила 309 днів (95 % ДІ: 226; 505 днів) у пацієнтів, які застосовували сорафеніб та мали часткову відповідь.
Ретроспективний субгрупний аналіз максимального розміру пухлин свідчив на користь терапевтичного впливу сорафенібу на показник ВБП порівняно з плацебо для пацієнтів із максимальним розміром пухлин 1,5 см або більше [ВР 0,54 (95 % ДІ: 0,41-0,71)] в той час як кількісно нижчий вплив спостерігався у пацієнтів з максимальним розміром пухлин менше ніж 1,5 см [ВР 0,87 (95 % ДІ: 0,40-1,89)].
Ретроспективний субгрупний аналіз симптомів тиреоїдної карциноми на етапі включення свідчив на користь терапевтичного впливу сорафенібу на показник ВБП порівняно з плацебо для пацієнтів із виявленими симптомами або без виявлених симптомів. ВР показника ВБП становив 0,39 (95 % ДІ: 0,21-0,72) для пацієнтів із виявленими симптомами на етапі включення та 0,60 (95 % ДІ: 0,45-0,81) для пацієнтів без виявлених симптомів на етапі включення.
Подовження інтервалу QT
У процесі дослідження фармакологічних властивостей при клінічному використанні вимірювання QT/QTc фіксувалися у 31 пацієнта на етапі включення (попереднє лікування) та після терапії. Після одного 28-денного циклу лікування при максимальній концентрації (Сmax) сорафенібу QTсВ подовжувалося на 4 ± 9 мс та QTcF на 9 ± 18 мс порівняно з плацебо на етапі включення. Не спостерігалося QTсВ або QTcF > 500 мс під час моніторингу ЕКГ після лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Педіатричні пацієнти
Європейська медична агенція відклала зобов’язання щодо подання результатів досліджень в усіх підгрупах представників дитячої популяції з раком нирки та нирковоклітинним раком (за винятком нейробластоми, нефробластоматозу, світлоклітинної саркоми, мезобластичної нефроми, ниркової медулярної карциноми та рабдоїдної пухлини нирки) та гепатоцелюлярною карциномою і карциномою внутрішньопечінкових жовчних проток (за винятком гепатобластоми) диференційованого раку щитоподібної залози (для ознайомлення з інформацією щодо застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти»).
Фармакокінетика.
Всмоктування і біодоступність
Після прийому таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить 38-49 % порівняно з розчином для перорального застосування. Абсолютна біодоступність невідома.
Після перорального прийому Сmax сорафенібу у плазмі крові досягається приблизно через 3 години. При застосування з їжею з високим вмістом жиру абсорбція знижувалася на 30 % порівняно із прийомом натще.
Середня Сmax і площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшуються менш ніж пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосовують перорально 2 рази на добу. Зв’язування з білками плазми крові in vitro становить 99,5 %.
Багаторазове застосування сорафенібу упродовж 7 діб порівняно з одноразовим прийомом призводить до збільшення його накопичення у 2,5–7 разів. Рівноважні концентрації сорафенібу у плазмі крові досягаються у межах 7 діб його застосування, при цьому відношення Сmax до найнижчої концентрації становить менше 2.
Оцінку рівноважних концентрацій сорафенібу після застосування препарату Сорафенат у дозі 400 мг 2 рази на добу проводили у пацієнтів з ДРЩЗ, НКР та ГЦК. Середня рівноважна концентрація у хворих з ДРЩЗ була у 1,8 раза вища, ніж у пацієнтів з ГЦК, і у 2,3 раза вища за концентрацію, зафіксовану у хворих з НКР. Причина підвищення концентрації сорафенібу у пацієнтів з ДРЩЗ невідома.
Метаболізм та виведення
Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Сорафеніб переважно підлягає окиснювальному метаболізму в печінці з участю CYP3A4 і глюкуронізації з участю UGT1A9. Кон’югати сорафенібу можуть розщеплюватися у шлунково-кишковому тракті мікроорганізмами з глюкуронідазною активністю, що сприяє повторній реабсорбції некон’югованої активної субстанції. Одночасне застосування із неоміцином вказувало на взаємодію у межах даного процесу та зниження середньої біодоступності сорафенібу на 54 %.
У стані рівноваги приблизно 70-85 % циркулюючих у плазмі крові похідних сорафенібу є сорафенібом у незміненому вигляді. Вісім метаболітів сорафенібу були ідентифіковані, з них п’ять були виявлені у плазмі крові. Основний метаболіт сорафенібу у плазмі крові – N-оксид піридину – показав in vitro порівняну зі сорафенібом активність. У стані рівноваги цей метаболіт становить приблизно 9-16 % від усіх циркулюючих метаболітів.
Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з калом, а 19 % – зі сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не у сечі, вказуючи на те, що екскреція з жовчю незміненої активної субстанції може сприяти виведенню сорафенібу.
Фармакокінетика в особливих популяціях
Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби у корекції дози препарату залежно від віку (до 65 років) або статі пацієнтів.
Педіатричні пацієнти
Досліджень фармакокінетики сорафенібу у педіатричних пацієнтів не проводилися.
Расова приналежність
Відсутня клінічно значуща різниця у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та монголоїдної рас.
Ниркова недостатність
У процесі 4 досліджень фази І стаціонарна експозиція сорафенібу була подібною у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня та у пацієнтів із нормальною функцією нирок. У процесі дослідження фармакологічних властивостей при клінічному застосуванні (одноразова доза сорафенібу становить 400 мг) не спостерігалося взаємозв’язку між розподілом сорафенібу та функцією нирок у пацієнтів із нормальною функцією нирок, з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Відсутні дані для пацієнтів, які потребують діалізу.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У пацієнтів з ГЦК з печінковою недостатністю класу А або В (легкого або середнього ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю значення експозиції були порівнянними та знаходилися у межах діапазонів, що спостерігалися у пацієнтів без печінкової недостатності. Фармакокінетика (ФК) сорафенібу у пацієнтів без ГЦК з печінковою недостатністю класу А або В була подібною до ФК у здорових добровольців. Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда-П’ю. Сорафеніб виводиться переважно печінкою, тому експозиція може збільшуватися у даної категорії пацієнтів.
Доклінічні дані з безпеки
Було отримано позитивні результати на кластогенність у тестовій системі клітин ссавців in vitro (Chinese Hamster Ovaries), де спостерігали метаболічну активність. При проведенні тесту Еймса та у тестовій системі in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафеніб не показав мутагенної дії. Проміжний продукт синтезу сорафенібу, який міститься також у складі активної субстанції в незначних кількостях (< 0,15 %), показав позитивний результат при проведенні бактеріального тесту на мутагенність in vitro (тест Еймса).
Дослідження канцерогенності сорафенібу не проводили.
Окремі доклінічні дослідження впливу сорафенібу на фертильність не проводили. Проте можна очікувати небажаний ефект на чоловічу та жіночу фертильність, оскільки результати досліджень застосування повторних доз лікарського засобу у тварин показали зміни у чоловічих та жіночих статевих органах при експозиції, що була нижче очікуваної клінічної експозиції (ґрунтуючись на показниках AUC). Типовими змінами у щурів були ознаки дегенерації та ретардації яєчок, придатків яєчок, простати та сім’яних пухирців. У самок щурів виявляли центральний некроз жовтого тіла (Corpus luteum) та порушення формування фолікул у яєчниках. У собак виявляли дегенерацію яєчок та олігоспермію.