Мозіфор (плеріксафор) ін'єккц 24 мг/1,2 мл (20 мг/мл)

діюча речовина: плериксафор;

1 мл розчину містить 20 мг плериксафору;

1 флакон містить 24 мг плериксафору в 1,2 мл розчину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид*, кислота хлористоводнева*, вода для ін’єкцій.

* – використовуються для коригування рН

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, від безбарвного до світло-жовтого кольору.

Інші імуностимулятори. Плериксафор.

Код АТХ L03A X16.

Механізм дії

Плериксафор являє собою похідне біцикламу і є селективним оборотним антагоністом CXCR4 хемокінового рецептора, блокуючи його за рахунок зв’язування з когнатним лігандом, фактором стромальних клітин-1alpha- (SDF-1alpha-), також відомим як CXCL12. Вважається, що індукований плериксафором лейкоцитоз і збільшення кількості циркулюючих гемопоетичних прогеніторних клітин є результатом порушення зв’язку між CXCR4 і його когнатним лігандом, яке призводить до появи в системному кровотоці як зрілих, так і поліпотентних клітин. CD34+ клітини, мобілізовані за допомогою плериксафора, є функціональними і здатними до приживлення, з довгостроковим потенціалом відновлення популяції.

Фармакодинаміка.

У дослідженнях фармакодинамики у здорових добровольців із застосуванням тільки плериксафора пік мобілізації CD34+ клітин спостерігався протягом 6–9 годин після введення препарату. При дослідженні фармакодинамики як у здорових добровольців, так і у пацієнтів із застосуванням схеми мобілізації, що включає гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) і плериксафор у тих же дозах, спостерігався більш тривалий підйом CD34+ клітин у периферичній крові протягом з 4 годин до 18 годин після введення препарату, пік був відзначений між 10 годинами і 14 годинами.

Для порівняння фармакокінетики і фармакодинаміки плериксафору із застосуванням доз 0,24 мг/кг маси тіла або 20 мг було проведено дослідження, що стосується віддалених результатів у пацієнтів із неходжкінською лімфомою (N = 61, маса тіла пацієнтів ? 70 кг), які отримували плериксафор у таких дозах. Фіксована доза 20 мг продемонструвала в 1,43 раза більшу системну експозицію (AUC0-10ч) порівняно з дозою 0,24 мг/кг маси тіла і більшу частоту відповіді в досягненні цільового значення, що становить ?5?106 CD34+ клітин/кг. Медіана часу до досягнення ?5?106 CD34+ клітин/кг становила 3 дні для обох груп лікування, профіль безпеки між групами був однаковим. Маса тіла 83 кг була обрана в якості максимального значення для переходу пацієнтів від фіксованого до заснованого на вазі дозування (83 кг ? 0,24 мг = 19,92 мг/кг).

Клінічна ефективність та безпека

У двох плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з неходжкінською лімфомою або множинною мієломою (AMD3100-3101 і AMD3100-3102, відповідно) оцінювалося збільшення вмісту CD34+ клітин (клітин/мкл) за 24 години, протягом дня перед першим аферезом (Таблиця 1). В оцінюваний 24-годинний період першу дозу плериксафору (0,24 мг/кг) або плацебо вводили за 10–11 годин до аферезу.

Збільшення кількості CD34+ клітин у периферичній крові після введення препарату плериксафор одночасно з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ)

Таблиця 1.

Діти

Ефективність та безпечність препарату плериксафор оцінювали у відкритому багатоцентровому контрольованому клінічному дослідженні пацієнтів у віці від 1 до 18 років з лімфомою або солідними пухлинами, які мають показання для аутологічної трансплантації.

Пацієнти з лейкемією, постійним високим відсотком залучення кісткового мозку до мобілізації або попередньою трансплантацією стовбурових клітин були виключені. Пацієнти (45 дітей у віці від 1 року до 18 років) були рандомізовані у дві групи у співвідношенні 2:1. Перша група отримувала препарат плериксафор в дозі 0,24 мг/кг маси тіла і стандартну мобілізацію (Г-КСФ з або без хіміотерапії), контрольна група отримувала лише стандартну мобілізацію. Первинний аналіз показав, що у 80 % пацієнтів у групі, що одержує препарат плериксафор, відбулося щонайменше подвоєння кількості CD34+ у периферичній крові, що спостерігається за період з ранку дня, що передує першому аферезу до ранку дня аферезу порівняно з 28,6 % пацієнтів у контрольній групі (p = 0,0019).

Медіана базового рівня CD34 + клітин у периферичній крові становила 15 клітин/мкл у групі препарату плериксафор проти 35 клітин/мкл у контрольній групі. Медіана збільшення кількості CD34 + клітин у периферичній крові від базового рівня в день аферезу становила в 3,2 раза більше в групі препарату плериксафор і в 1,4 раза в контрольній групі.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику плериксафору вивчали у пацієнтів із лімфомою і множинною мієломою із застосуванням клінічної дози (0,24 мг/кг маси тіла) після попереднього лікування Г-КСФ (10 мкг/кг маси тіла 1 раз на добу протягом до 4 послідовних днів).

Абсорбція

Плериксафор швидко всмоктується після підшкірного введення, максимальна концентрація (Сmax) досягається приблизно через 30–60 хвилин (tmax). Після підшкірного введення плериксафору в дозі 0,24 мг/кг маси тіла, якому передувало попереднє лікування Г-КСФ протягом 4 днів поспіль, Сmax плериксафору у плазмі крові і середнє значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC0-24) становили 887 ± 217 нг/мл і 4337 ± 922 нг?год/мл відповідно.

Розподіл

Плериксафор помірно зв’язується з білками плазми крові людини (до 58 %). Уявний об’єм розподілу плериксафору у людей становить 0,3 л/кг; що вказує на те, що препарат значною мірою розподіляється у позасудинному просторі, але не обмежений ним.

Метаболізм

У дослідженні in vitro плериксафор не піддавався метаболізму у мікросомах печінки людини і в первинних гепатоцитах людини. Також in vitro було показано, що препарат не пригнічує основні метаболізуючі ізоферменти CYР450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4/5). У дослідженні in vitro з людськими гепатоцитами плериксафор не індукував ізоферменти CYP1A2, CYP2B6, і CYP3A4. Отримані дані дозволяють припустити, що потенціал лікарських взаємодій, опосередкованих системою P450, для плериксафора низький.

Виведення

Основний шлях виведення плериксафору – через нирки. Після введення плериксафору в дозі 0,24 мг/кг маси тіла здоровим добровольцям з нормальною функцією нирок приблизно 70 % препарату виводилося з сечею у незміненому вигляді протягом перших 24 годин після введення. Період напіввиведення з плазми (T1/2) становить 3–5 годин. За даними досліджень in vitro з використанням клітинних моделей MDCKII і MDCKII-MDR1, плериксафор не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності кліренс плериксафору після одноразової дози (0,24 мг/кг маси тіла) був знижений; спостерігалася позитивна кореляція з кліренсом креатиніну (КК). Середні показники AUC0-24 для плериксафору, що вводиться суб’єктам з нирковою недостатністю легкого (КК 51–80 мл/хв), помірного (КК 31–50 мл/хв) і тяжкого (КК ? 30 мл/хв) ступенів, становили 5410, 6780 і 6990 нг?год/мл відповідно, що перевищує значення експозиції препарату, спостерігаються при нормальній функції нирок (5070 нг?год/мл). Ниркова недостатність не чинила впливу на Cmax.

Стать

Популяційний аналіз не виявив відмінностей фармакокінетики плериксафору у чоловіків і жінок.

Пацієнти літнього віку

Популяційний аналіз не виявив відмінностей фармакокінетики плериксафору за віком.

Діти

У 48 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 18 років включно) з солідними пухлинами оцінювалася фармакокінетика препарату плериксафор у дозах 0,16, 0,24 і 0,32 мг/кг маси тіла при стандартній мобілізації (G-CSF плюс або мінус хіміотерапія).

Використовуючи популяційне фармакокінетичне моделювання та подібне до дорослих дозування на основі мкг/кг, отримано дані збільшення експозиції плериксафору зі збільшенням маси тіла у дітей. При одній і тій же схемі дозування на основі маси тіла 240 мкг/кг середня експозиція плериксафору (AUC0-24h) нижча у дітей у віці від 2 до <6 років (1410 нг?год/мл), від 6 до <12 років (2318 нг?г/мл) і 12 до <18 років (2981 нг?год/мл), ніж у дорослих (4337 нг?год/мл). Базуючись на популяційному фармакокінетичному моделюванні, середня експозиція плериксафору (AUC0-24h) у дітей у віці від 2 до <6 років (1905 нг?год/мл), від 6 до <12 років (3063 нг?год/мл) та 12 до <18 років (4015 нг?год/мл) у дозі 320 мкг/кг ближче до експозиції у дорослих, які отримують 240 мкг/кг.

Дорослі

Для посилення мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку з метою їх збору і подальшої аутотрансплантації в комбінації з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) дорослим пацієнтам з лімфомою або множинною мієломою, що мають погану мобілізаційну активність.

Діти віком від 1 до 18 років

Для посилення мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку з метою їх збору і подальшої аутотрансплантації в комбінації з Г-КСФ дітям з лімфомою або солідними злоякісними пухлинами:

• превентивно, коли кількість циркулюючих стовбурових клітин в день, запланований для збору після мобілізації за допомогою Г-КСФ (з хіміотерапією або без неї), очікується бути низькою,

або

• для пацієнтів, яким раніше не вдалося провести збір достатньої кількості гемопоетичних стовбурових клітин.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Досліджень з вивчення взаємодій даного препарату не проводили. Тести, проведені in vitro, показали, що плериксафор не метаболізується ізоферментами цитохрому P450, а також не пригнічує і не посилює їх активність. Згідно з дослідженнями in vitro, плериксафор не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.

Додавання ритуксимабу до «режиму мобілізації» (плериксафор і Г-КСФ) у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів із неходжкінською лімфомою не впливало на безпеку пацієнта або концентрацію CD34+ клітин.

Можливість мобілізації пухлинних клітин у пацієнтів з лімфомою і множинною мієломою.

При використанні плериксафору в комбінації з Г-КСФ (для мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин при лімфомі або множинної мієломі) можливе вивільнення клітин пухлини з кісткового мозку і їх подальший забір при лейкоферезі. Результати досліджень показали, що у випадку мобілізації пухлинних клітин кількість мобілізованих пухлинних клітин не збільшується при використанні плериксафору в комбінації з Г-КСФ порівняно з використанням тільки Г-КСФ.

Мобілізація пухлинних клітин у пацієнтів із лейкозами.

Плериксафор і Г-КСФ призначали при гострому мієлоїдному і плазмоцитарному лейкозах в рамках програми щодо застосування досліджуваного препарату в індивідуальному порядку. При цьому в окремих випадках спостерігалося збільшення кількості циркулюючих лейкемічних клітин. Плериксафор, який призначають для мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин, може спричиняти мобілізацію клітин пухлини з подальшим їх потраплянням у продукт аферезу. Тому плериксафор не рекомендується застосовувати при лейкозі для мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин та їх подальшого забору.

Гематологічні ефекти

Гіперлейкоцитоз. Препарат Мозіфер, який призначають у комбінації з Г-КСФ, збільшує не тільки популяцію гемопоетичних стовбурових клітин, але і кількість циркулюючих лейкоцитів. Під час застосування препарату Мозіфер слід контролювати кількість лейкоцитів. Слід ретельно оцінювати кожен випадок призначення препарату Мозіфер пацієнтам, у яких кількість нейтрофілів у периферичній крові перевищує 50 x 109 клітин/л.

Тромбоцитопенія. Тромбоцитопенія є відомим ускладненням аферезу і спостерігається у пацієнтів, які отримують препарат Мозіфер. Кількість тромбоцитів необхідно контролювати у всіх пацієнтів, які отримують препарат Мозіфер і яким планується проведення аферезу.

Алергічні реакції

Легкого і середнього ступеня алергічні реакції, такі як кропив’янка, периорбітальний набряк, задишка або гіпоксія (див. розділ «Побічні реакції»), проходили спонтанно або контролювалися відповідною терапією (наприклад, антигістамінні препарати, глюкокортикоїди, гідратація, оксигенотерапія). Серйозні реакції гіперчутливості, в тому числі анафілактичні реакції, деякі з яких були загрожують життю з клінічно значущим зниженням артеріального тиску і шоком, були зареєстровані у пацієнтів, які отримували препарат плериксафор. Рекомендується спостереження пацієнтів під час і після введення препарату Мозіфер протягом принаймні 30 хвилин після кожного застосування препарату. Потенційний ризик алергічних реакцій вимагає дотримання відповідних запобіжних заходів.

Вазовагальні реакції

Після підшкірних ін’єкцій препарату можуть проявлятися вазовагальні реакції, ортостатична гіпотензія і/або синкопе (див. розділ «Побічні реакції»). У зв’язку з можливістю розвитку таких реакцій необхідно дотримуватися відповідних застережних заходів.

Спленомегалія

У доклінічних дослідженнях спостерігалося збільшення абсолютної і відносної маси селезінки, пов’язане з екстрамедулярним кровотворенням, після тривалого (2–4 тижні) щоденного введення плериксафору щурам (підшкірні ін’єкції; доза препарату перевищувала дозу, рекомендовану для людини, в 4 рази).

При застосуванні препарату плериксафор були відзначені випадки розвитку спленомегалії і/або нетравматичного розриву селезінки при одночасному застосуванні препарату плериксафор c Г-КСФ, що слід враховувати в ситуаціях, коли пацієнти, які отримують препарат Мозіфер у комбінації з Г-КСФ, скаржаться на болі в лівому підребер’ї та/або в ділянці лопатки або плеча.

Натрій

Кожна доза препарату Мозіфер містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто практично його не містить.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку під час лікування необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Вагітність

Даних щодо застосування плериксафору вагітним жінкам недостатньо. Дослідження на тваринах показали наявність тератогенної дії препарату. Пацієнтки мають бути поінформовані, що застосування плериксафору у період вагітності може призвести до вроджених вад розвитку. Застосування препарату Мозіфер у період вагітності можливе тільки у випадках, коли користь від застосування перевищує можливий потенційний ризик.

Період грудного годування

Дані про можливість проникнення плериксафору у грудне молоко відсутні, тому ризик для немовляти не може бути виключений. Під час терапії препаратом Мозіфер слід припинити грудне годування.

Фертильність

Вплив плериксафору на фертильність чоловіків та жінок невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Плериксафор може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Оскільки у деяких пацієнтів спостерігалося запаморочення, стомлюваність або вазовагальні реакції, необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності.

Лікування препаратом Мозіфер повинен призначати і проводити кваліфікований онколог і/або гематолог. Мобілізацію та аферез клітин слід проводити у співпраці з онкогематологічним центром, що має достатній досвід у даній галузі, де є можливість належного контролю рівня гемопоетичних прогеніторних клітин.

Вік від 60 років та/або попередня мієлосупресивна хіміотерапія, та/або обширна попередня хіміотерапія, та/або пікове число циркулюючих стовбурових клітин менше 20 стовбурових клітин/мікролітрі були визначені як провісники поганої мобілізації.

Дози

Рекомендована добова доза плериксафору при підшкірному введенні становить:

Дорослі:

• фіксована доза 20 мг або 0,24 мг/кг маси тіла для пацієнтів з масою тіла ? 83 кг;
• 0,24 мг/кг маси тіла для пацієнтів з масою тіла > 83 кг.

Діти віком від 1 до 18 років:

• 0,24 мг/кг маси тіла.

З кожного флакона препарату Мозіфер виходить 1,2 мл водного розчину плериксафору для ін’єкцій з концентрацією 20 мг/мл (1 флакон містить 24 мг плериксафору).

Шприц для відбору плериксафору має бути підібрано відповідно до маси тіла пацієнта.

Для пацієнтів з низькою масою тіла, до 45 кг маси тіла, можна використовувати шприци на 1 мл для немовлят. Такий шприц має найменше градуювання по 0,01 мл, тому придатний для введення плериксафору в дозі 240 мкг/кг педіатричним пацієнтам з масою тіла щонайменше 9 кг. Для пацієнтів з масою тіла більше 45 кг можна використовувати шприц на 1 мл або 2 мл з градуюванням, яке дозволяє вимірювати об’єм до 0,1 мл.

Препарат вводити підшкірно за 6–11 годин до початку аферезу після попередньої чотириденної терапії Г-КСФ. У клінічних дослідженнях препарат плериксафор зазвичай використовували протягом 2–4 днів поспіль (до 7 днів безперервного застосування).

Для розрахунку необхідного для введення об’єму препарату Мозіфер слід використовувати масу тіла пацієнта на момент лікування, яка повинна бути визначена протягом 1 тижня до введення першої дози препарату Мозіфер.

У клінічних дослідженнях дозу препарату плериксафор розраховували на підставі маси тіла пацієнтів на момент лікування, що становить до 175 % від ідеальної маси тіла. Дозу препарату плериксафор і його застосування у пацієнтів, маса тіла яких становить понад 175 % від ідеальної маси тіла, не досліджували.

Ідеальна маса тіла може бути визначена за допомогою наступних формул:

Чоловіки (кг):

50 + 2,3 ? ([Зріст (см) ? 0,394] - 60);

Жінки (кг):

45,5 + 2,3 ? ([Зріст (см) ? 0,394] - 60).

На підставі даних про збільшення експозиції при збільшенні маси тіла доза препарату Мозіфер не повинна перевищувати 40 мг на добу.

Рекомендовані супутні препарати

В основних клінічних дослідженнях препарату плериксафор усі пацієнти отримували Г-КСФ в дозі 10 мкг/кг маси тіла, вранці, протягом 4 днів поспіль до першого введення плериксафору, а потім щоранку до проведення аферезу.

Застосування у особливих груп пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Якщо кліренс креатиніну (КК) 20-50 мл/хв, дозу плериксафору необхідно зменшити на третину, до 0,16 мг/кг маси тіла/добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічні дані щодо застосування скоригованої дози препарату обмежені. Наявний досвід клінічного застосування плериксафору не дозволяє давати рекомендації щодо дозування препарату при КК < 20 мл/хв, а також для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

З огляду на те, що вплив препарату зі збільшенням маси тіла зростає, доза плериксафору не повинна перевищувати 27 мг/добу при КК ? 50 мл/хв.

Пацієнти літнього віку (понад 65 років)

У пацієнтів з нормальною функцією нирок корекція дози не потрібна. При КК ? 50 мл/хв рекомендується змінити дозу препарату (див. вище підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»). Слід враховувати, що з віком імовірність зниження функції нирок збільшується, тому для пацієнтів літнього віку дозу препарату слід підбирати з обережністю.

Спосіб застосування

Препарат вводити підшкірно. 1 флакон препарату Мозіфер призначений для одноразового застосування.

Перед введенням необхідно оглянути флакон. Якщо в розчині присутні механічні включення або є зміни кольору розчину, його вводити не можна. Препарат Мозіфер є стерильним препаратом, що не містить консерванти, тому у процесі набору вмісту флакона в шприц для підшкірних ін’єкцій необхідно дотримуватися правил асептики.

Дослідження щодо сумісності препарату Мозіфер з іншими препаратами не проводили, тому не слід змішувати його з іншими препаратами в одному шприці.

Препарат, що залишився після введення необхідної дози, повинен бути знищений.

Діти.

Безпеку та ефективність препарату плериксафор у дітей (від 1 до менше 18 років) вивчали у відкритому багатоцентровому контрольованому клінічному дослідженні (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Профіль безпеки в цьому дослідженні був подібний тому, що спостерігався у дорослих.

Випадків передозування зафіксовано не було. З урахуванням обмежених даних про застосування препарату в дозі, що перевищує рекомендовану (до 0,48 мг/кг), можна припустити, що частота порушень з боку шлунково-кишкового тракту, вазовагальних реакцій, ортостатичної гіпотензії і/або синкопе може збільшуватися.

Дані щодо безпеки застосування препарату плериксафор у поєднанні з Г-КСФ у пацієнтів із лімфомою і множинною мієломою були отримані у двох плацебо-контрольованих (фаза III) у 301 пацієнта і 10 неконтрольованих дослідженнях (фаза II) у 242 пацієнтів. Пацієнти отримували лікування плериксафором у дозі 0,24 мг/кг маси тіла/добу підшкірно. Тривалість лікування в цих дослідженнях становила від 1 до 7 днів безперервно (медіана - 2 дня).

У двох дослідженнях (фаза III) з участю пацієнтів із неходжкінською лімфомою і множинною мієломою (AMD3100-3101 і AMD3100-3102, відповідно) 301 пацієнт отримав лікування комбінацією препарату плериксафор з Г-КСФ і 292 пацієнти отримали терапію плацебо і Г-КСФ. Добова доза Г-КСФ становила 10 мкг/кг маси тіла вранці протягом 4 днів поспіль до першої ін’єкції плериксафору або плацебо, а також щоранку до проведення аферезу.

Нижче представлені небажані реакції, які частіше спостерігалися в групі, що отримувала препарат плериксафор і Г-КСФ, ніж у групі плацебо і Г- КСФ. Частота небажаних реакцій, пов’язаних з лікуванням, становила ? 1 % серед пацієнтів, які отримували препарат плериксафор, при мобілізації гемопоетичних стовбурових клітин та аферезу, а також перед хіміотерапією/мієлоаблятивною терапією при підготовці до трансплантації.

При використанні хіміотерапії/абляції в рамках підготовки до трансплантації не було відзначено значущої різниці в частоті небажаних реакцій між групами лікування через 12 місяців після трансплантації.

Нижче наведені небажані реакції, що спостерігалися в групі препарату плериксафор частіше, ніж у групі плацебо, пов’язані із застосуванням препарату плериксафор при проведенні мобілізації та аферезу у III фазі досліджень.

Небажані реакції наведені згідно з системно-органним класом і частотою виникнення. Частоту визначали на підставі наступних критеріїв: дуже часто (?1/10), часто (?1/100 до <1/10), нечасто (?1/1000 до <1/100), рід