Клебутам (добутамін) розчин амп №10 250 мг/20 мл

діюча речовина: добутаміну гідрохлорид;

1 мл розчину містить 14 мг добутаміну гідрохлориду (еквівалентно 12,5 мг добутаміну);

20 мл розчину містить 280 мг добутаміну гідрохлориду (еквівалентно 250 мг добутаміну);

допоміжні речовини: натрію метабісульфіт, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин.

Кардіологічні засоби. Адренергічні та допамінергічні засоби. Код АТХ С01С А07.

Фармакодинаміка.

Добутамін є прямим стимулятором ?-адренорецепторів та зазвичай вважається селективним ?1-адренергічним агоністом. Механізм дії лікарського засобу складний. Вважається, що ?-адренергічна дія відбувається внаслідок стимуляції активності аденілатциклази. У терапевтичних дозах добутамін володіє помірною ?2- та ?1- адренергічною агоністичною дією на рецептори, яка є відносно стабільною, та чинить мінімальну пряму дію на системні судини. Основним ефектом добутаміну в терапевтичних дозах є стимуляція серця.

Через позитивну інотропну дію на міокард препарат в основному показаний для ?-адренергічної стимуляції. Експериментальні дослідження показують, що може включатися ?1-адренергічна стимуляція, а ?1-адренергічна активність виникає переважно внаслідок (-) стереоізомерності препарату.

?1-адренергічна дія добутаміну чинить позитивну інотропну дію на міокард, спричиняє підвищену скоротливість міокарда та має незначний вплив на частоту серцевих скорочень, підвищуючи серцевий викид у здорових добровольців та у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю. У терапевтичних дозах добутамін спричиняє зниження периферичного опору, але систолічний тиск та пульсовий тиск можуть не змінюватися або можуть збільшуватися внаслідок підвищеного серцевого викиду. Зазвичай у терапевтичних дозах частота серцевих скорочень значно не змінюється. Коронарний кровообіг та споживання міокарда киснем переважно збільшується внаслідок підвищеної скоротливості міокарда.

Електрофізіологічні дослідження показують, що добутамін покращує атріовентрикулярну провідність (AV-провідність) та скорочує внутрішньошлуночкову провідність, але частіше не спричиняє значних змін. Добутамін рідше спричиняє серцеву аритмію, ніж допамін. Легеневий судинний опір може знижуватися чи залишатися незмінним у легеневій артерії. Добутамін, на відміну від допаміну, не впливає на допамінергічні рецептори та не спричиняє розширення судин нирок і мезентеріальних судин, але може підвищуватися сечовиділення через підвищений серцевий викид. 

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після внутрішньовенного застосування початок ефекту відмічається протягом 2 хвилин. Пікова плазмова концентрація та максимальна дія досягається протягом 10 хвилин. Ця дія лікарського засобу швидко закінчується після припинення введення інфузії.

Розподіл

Об’єм розподілу становить приблизно 20 % маси тіла. Невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко та плаценту.

Біотрасформація

Метаболізується катехол-О-метилтрансферазою у печінці та в інших тканинах до утворення його неактивних складових (3-О-метилдобутаміну та кон’югатів добутаміну). Дані складові кон’юговані з глюкуроновою кислотою.

Виведення

Період напіввиведення добутаміну становить 2 хвилини. Швидкість кліренсу в крові людини складає 2,4 л/хв/м2. Більшість 3-О-метилдобутаміну та кон’югатів добутаміну виділяються із сечею та з калом у дуже малій кількості.

Лінійність/нелінійність

Існує лінійна кореляція між рівнем у крові та швидкістю інфузії.

Дорослі

Клебутам® показаний, коли необхідна інотропна підтримуюча терапія у разі низького серцевого кровотоку, пов’язаного зі серцевим нападом, кардіоміопатією, операцією на відкритому серці, септичним шоком або кардіогенним шоком.

Клебутам® також може використовуватися для підтримки або збільшення серцевого викиду у разі вентиляції з позитивним тиском у результаті видиху.

Добутамінова стрес-ехокардіографія

Клебутам® також може бути використаний як альтернатива під час ЕКГ з навантаженням у пацієнтів, які не можуть повноцінно виконувати звичайні фізичні вправи. З цією метою добутамін доцільно застосовувати в одиницях, які зазвичай застосовуються для стрес-тестів, для проведення тестів слід вжити необхідних заходів.

Діти

Добутамін показаний для всіх дитячих вікових груп (від новонароджених до 18 років) у разі гіпоперфузії через низький серцевий викид внаслідок операції на серці, кардіогенного шоку, кардіоміопатій та декомпенсації серцевої діяльності після септичного шоку.

Протипоказаний пацієнтам із гіперчутливістю до добутаміну, натрію метабісульфіту чи до будь-якого компонента препарату.

Не застосовувати пацієнтам із феохромоцитомою.

Добутамінова стресова кардіографія:

добутамін не можна застосовувати для діагностичного тестування ішемії міокарда та життєздатного міокарда в таких випадках:

• нещодавно перенесений інфаркт міокарда (протягом 30 днів);
• нестабільна стенокардія;
• стеноз головної лівої коронарної артерії;
• гемодинамічна виражена обструкція відтоку лівого шлуночка, у тому числі гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія;
• гемодинамічно виражене ураження серцевого клапана;
• тяжка серцева недостатність (NYHA III або IV ступеня);
• при існуючій клінічно вираженій аритмії чи хронічній аритмії або наявності в анамнезі особливо рецидивуючої постійної шлуночкової тахікардії, а також при наявності схильності до будь-якого з цих станів;
• суттєве порушення провідності;
• гострий перикардит, міокардит або ендокардит;
• розшарування аорти;
• аортальна аневризма;
• слабке УЗ-зображення;
• неадекватне підвищення артеріального тиску при лікуванні/контролю;
• обструкція шлуночкового заповнення (стенозуючий перикардит, перикардіальна тампонада);
• гіповолемія;
• наявність в анамнезі пацієнтів гіперчутливості до добутаміну;
• одночасне застосування інгібіторів моноаміноксидази (МАО).

Галогенізовані анестетики

Хоча можливість виникнення шлуночкової аритмії нижча, ніж в адреналіну, лікарський засіб Клебутам® слід дуже обережно застосовувати під час анестезії циклопропаном, галотаном та іншими галогенізованими анестетиками.

Ентакапон

Дія лікарського засобу Клебутам® може змінюватися при застосуванні ентакапону.

?-блокатори

Інотропна дія добутаміну зростає при стимуляції серцевих ?1-рецепторів, що нівелюється одночасним застосуванням ?-блокаторів. Добутамін показаний для послаблення дії ?-адреноблокаторів. При застосуванні у терапевтичних дозах добутамін володіє помірними ?1- та ?2-агоністичними властивостями. Одночасне застосування неселективних ?-блокаторів, таких як пропранолол, може спричиняти підвищення артеріального тиску через ?-опосередковану вазоконстрикцію та рефлекторну брадикардію. У випадку карведилолу, ?-блокатора з ?-блокуючою дією, може також спричинятися гіпотензія під час одночасного застосування з добутаміном через вазодилатацію, спричинену ?2-переважанням (див. розділ «Особливі застереження та запобіжні заходи при застосуванні»).

При одночасному застосуванні з інгібіторами МАО можливі підвищення артеріального тиску та серцевих скорочень та підвищений ризик виникнення аритмій. Можлива навіть поява таких загрозливих для життя побічних ефектів як гіпертонічний криз, серцево-судинна недостатність, аритмії і крововилив у мозок.

Дорослі

У випадку небажаного збільшення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску, а також у разі прогресування аритмії дозу добутаміну слід зменшити або тимчасово припинити інфузію. Добутамін може прискорювати або посилювати ектопічну шлуночкову активність, що рідко може спричинити шлуночкову тахікардію або фібриляцію. Оскільки добутамін покращує AV-провідність, у пацієнтів із миготінням чи фібриляцією передсердь можливі швидкі шлуночкові відповіді.

Слід дотримуватись обережності при застосуванні добутаміну пацієнтам із гострим інфарктом міокарда, оскільки будь-яке значне підвищення частоти серцевих скорочень чи надлишкове підвищення артеріального тиску може загострити ішемію та спричинити біль за грудниною та підйом сегмента ST. Інотропні засоби, включаючи добутамін, не коригують гемодинаміку у пацієнтів з механічною обструкцією, впливаючи на наповнення шлуночків чи викид або і на наповнення, і на викид. Інотропна відповідь може бути недостатньою в пацієнтів зі значно зниженою шлуночковою функцією. Такі стани відмічаються у випадках тампонади серця, стенозі аортального клапана та при ідіопатичному гіпертрофічному субаортальному стенозі.

Іноді відмічалася мінімальна вазоконстрикція, особливо у пацієнтів, які недавно лікувалися ?-блокаторами. Інотропна дія добутаміну утворюється внаслідок стимуляції серцевих ?1-рецепторів та пригнічується ?-блокаторами. Але добутамін демонструє зменшення кардіодепресивної дії ?-блокаторів. З іншого боку, може розвиватися ?-блокада під дією ?1- та ?2- блокаторів, спричиняючи тахікардію та вазодилатацію.

Добутамін може змінювати рівень інсуліну та глюкози в плазмі крові. Тому у пацієнтів з діабетом необхідно контролювати концентрацію глюкози в крові та змінювати дозу інсуліну при необхідності.

Добутамінова стрес-ехокардіографія

Застосовувати добутамін для стрес-ехокардіографії може лише лікар з відповідним досвідом застосування добутаміну при цьому показанні через небезпечні для життя ускладнення.

Застосування лікарського засобу Клебутам® як альтернативу вправам для проведення стресового серцевого тесту не рекомендовано для пацієнтів із нестабільною стенокардією, блокадою гілок, клапанними захворюваннями серця, обструкцією аортального викиду чи будь-якими серцевими станами, що можуть зробити навантажувальний стресовий тест невідповідним.

Розрив серця є можливим ускладненням інфаркту міокарда. Ризик розвитку розриву міокарда (септальної чи вільної стінки) може пошкоджуватися різними факторами, включаючи час та місце розвитку інфаркту. Під час проведення добутамінового стресового тесту дуже рідко були повідомлення про гострий розрив серця з летальним наслідком. Ці випадки виникали під час огляду госпіталізованих пацієнтів перед випискою з недавнім інфарктом міокарда (протягом 4-12 днів). У випадках розриву вільної стінки ехокардіограма в спокої показує дискінезію та потоншення передньої стінки. Тому пацієнтів, у яких розглядається наявність ризику розриву серця під час добутамінового тесту, слід ретельно обстежити перед дослідженням.

Добутамінову стресову ехокардіографію необхідно припинити при виникненні таких симптомів:

при досягненні вищих доз;

підвищення частоти серцевих скорочень – оцінити досягнення максимальної частоти серцевих скорочень [(220-вік)х0,85];

зниження систолічного артеріального тиску більше ніж на 20 мм рт. ст.;

підвищення артеріального тиску більше ніж 220/120 мм рт. ст.;

посилення симптомів (стенокардія, задишка, запаморочення, атаксія);

посилення аритмії (наприклад, групування, шлуночкове SALVO);

посилення розладів провідності;

розвиток рухових розладів нових стінок у чисельних сегментах стінки (16-сегментна модель);

підвищення кінцевого систолічного об’єму;

розвиток порушення реполяризації (в ішеміє-індукованих пацієнтів, з появою неміокардіального інфаркту, кумулятивного чи монофазного підвищення сегмента ST вище 0,1 mV, депресія сегмента ST більше ніж 0,2 mV, з горизонтальною чи нахилом вниз при 80 (60) мс.

Стресова кардіоміопатія (синдром Такоцубо) є можливим тяжким ускладненням застосування добутаміну під час стрес-ехокардіографії (див. розділ «Побічні реакції»). Застосувати добутамін для стрес-ехокардіографії може лише лікар з досвідом виконання процедури. Лікар повинен бути уважним під час дослідження та в період відновлення і бути готовим надати відповідну медичну допомогу. При виникненні стресової кардіоміопатії (синдром Такоцубо) введення добутаміну слід припинити негайно.

Під час введення добутаміну, як і при застосуванні інших парентеральних катехоламінів, потрібно ретельно стежити за частотою серцевих скорочень, ритмом серця, артеріальним тиском.

Якщо почато лікування, рекомендований електрокардіографічний моніторинг, поки не буде досягнена стабільна відповідь.

Іноді швидке зниження артеріального тиску пов’язане із застосуванням добутаміну. Зниження дози чи припинення інфузійної терапії зазвичай спричиняє швидке повернення артеріального тиску до базового рівня, але рідко може бути необхідним втручанням та повернення тиску може бути не таким швидким.

Добутамін слід з обережністю застосовувати при наявності тяжкої гіпертензії (середній артеріальний тиск менше ніж 70 мм рт. ст), ускладненої кардіогенним шоком.

При необхідності слід відкоригувати гіповолемію введенням крові чи плазми.

Незважаючи на адекватний тиск шлуночкового наповнення чи серцевий викид, при низькому артеріальному тиску чи прогресивному зниженні під час застосування добутаміну слід розглянути можливість одночасного застосування таких периферичних вазоконстрикторів, як допамін чи норадреналін.

Діти

Добутамін вводять дітям із низьким статусом гіпоперфузії внаслідок декомпенсованої серцевої недостатності, оперативного втручання на серці, кардіогенного та септичного шоку. Гемодинамічні ефекти добутаміну гідрохлориду в дітей можуть кількісно та якісно відрізнятися від дорослих. Поступове підвищення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску може відмічатися частіше та інтенсивніше у дітей. Тиск внаслідок легеневої оклюзії у дітей може не падати, так як у дорослих, або може підвищуватися у новонароджених, особливо віком до одного року. У новонароджених серцево-судинна система менш чутлива до добутаміну, а випадки гіпотензивних ефектів можуть бути вищі у дорослих, ніж у дітей молодшого віку.

Таким чином, слід враховувати ці фармакологічні властивості, застосування добутаміну у дітей необхідно ретельно контролювати.

Даний лікарський засіб містить натрію метабісульфіт. Рідко він може спричиняти тяжкі гіпертензивні реакції (тяжка алергія) та бронхоспазм (затруднене дихання).

Даний лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу; насправді «не містить натрію».

Особливі заходи безпеки при поводженні з невикористаними лікарськими засобами та відходами лікарських засобів

Для одноразового застосування. Викинути невикористаний вміст.

Будь-який невикористаний розчин чи відходи повинні утилізовуватися відповідно до локальних вимог.

Не застосовувати при наявності зміни кольору.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Відсутні дані щодо застосування препарату Клебутам® у жінок дітородного віку та вплив на контрацепцію. Відсутні проведені дослідження щодо використання будь-яких контрацептивних методів під час застосування лікарського засобу Клебутам®.

Відсутні дані щодо експозиції лікарського засобу Клебутам® під час вагітності.

Дослідження на тваринах не показують будь-якого прямого або шкідливого впливу на вагітність/ембріональний/розвиток плода/народження чи постнатальний розвиток.

Безпека застосування у вагітних жінок не доведена. Вплив добутаміну на плід людини невідомий. З цієї причини лікарський засіб Клебутам® слід застосовувати тільки у випадках, коли клінічні переваги вищі, ніж можливий ризик для плода.

Період годування груддю.

Невідомо, чи добутамін виділяється у грудне молоко людини. Екскреція добутаміну в молоко не досліджувалась у тварин. При вирішенні питання щодо припинення годування груддю або припинення/уникнення лікування слід взяти до уваги користь від годування груддю для дитини та користь від застосування лікарського засобу Клебутам® для матері, яка годує груддю.

Фертильність.

Репродуктивні дослідження у щурів та кроликів не виявили жодних доказів порушення фертильності внаслідок застосування добутаміну, ушкодження плода чи тератогенної дії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Даний розділ не застосовується через показання та дуже короткий період напіввиведення.

Дорослі

Зазвичай застосовують дози 2,5-10 мкг/кг/хв. Іноді може відмічатися відповідь на менші дози, такі як 0,5 мкг/кг/хв. Також іноді може бути необхідним підвищення дози до 40 мкг/кг/хв. Швидкість застосування та тривалість лікування необхідно змінювати відповідно до відповіді пацієнта на лікування, визначаючи частоту серцевих скорочень, артеріальний тиск, сечовиведення та, якщо можливо, вимірювання серцевого викиду. При застосуванні лікарського засобу Клебутам® у дозі нижче 10 мкг/кг/хв нечасто відмічаються дозозалежні побічні реакції. Іноді навіть при застосуванні препарату з високою швидкістю застосування (більше ніж 40 мкг/кг/хв) не відмічаються значні побічні ефекти. Кінцевий об’єм застосування визначають, враховуючи потребу наводнення пацієнта. У пацієнтів з обмеженим застосуванням рідини застосовувалися вищі дози, ніж 5000 мкг/мл. При застосуванні інфузійних насосів для забезпечення повного дозування необхідно застосовувати вищі концентрації лікарського засобу Клебутам®.

Серцевий стресовий тест: при застосуванні як альтернативного до навантаження стресового серцевого тесту рекомендована доза від 5 до 20 мкг/кг/хв, додаткове збільшення на 5 мкг/кг/хв. Кожна доза застосовується інфузійно протягом 8 хвилин. Необхідно постійно контролювати ЕКГ та припинити інфузію у випадку депресії сегмента ST > 3 мм чи будь-якої шлуночкової аритмії. Крім того, необхідно припинити інфузію при досягненні максимального рівня частоти побічних реакцій по віку/статі, коли систолічний артеріальний тиск підвищується вище ніж 220 мм рт. ст. або при виникненні будь-яких побічних реакцій.

Діти

Призначались дози добутаміну від 1 до 15 мкг/кг/хв у дітей. Є підстави вважати, що мінімальна ефективна доза для дітей вища, ніж для дорослих. Слід бути обережними при застосуванні високих доз, оскільки також є підстави вважати, що максимально переносима доза для дітей нижча, ніж дія дорослих. Більшість побічних реакцій (зокрема, тахікардія) спостерігаються при застосуванні добутаміну у дозі, яка перевищує або дорівнює 7,5 мкг/кг/хв.

Дозу слід титрувати, враховуючи, що “терапевтичне вікно” у дітей менше, ніж у дорослих. Рекомендується початкова доза 0,5 мкг/кг/хв, яку збільшують кожні 10-30 хвилин до досягнення бажаної відповіді.

Спосіб застосування:

Для безперервної інфузії за допомогою інфузійного насосу лікарський засіб слід розбавити 5 % декстрозою і 0,9 % хлоридом натрію до концентрації 0,5 - 1 мг/мл (максимум 5 мг/мл, якщо обмежено споживання рідини). Для інфузій у більш високих концентраціях слід застосовувати центральний венозний катетер. Він несумісний із бікарбонатами та іншими сильними лужними розчинами.

Інтенсивна терапія новонароджених: лікарський засіб слід розвести до концентрації 30 мг/кг маси тіла і додати 50 мл інгаляційного розчину. Це забезпечує введення дози 5 мкг/кг/хв за умови швидкості внутрішньовенної інфузії 0,5 мл/годину.

Тільки для внутрішньовенного застосування.

Лікарський засіб Клебутам® перед застосуванням слід розвести в контейнері для внутрішньовенного застосування щонайменше до 50 мл в одному з наступних розчинів для внутрішньовенного застосування: розчин натрію хлориду для внутрішньовенного застосування, 5 % розчин декстрози для внутрішньовенного застосування, 5 % розчин декстрози + 0,9 % натрію хлориду для внутрішньовенного застосування, розчин натрію лактату для внутрішньовенного застосування.

Наприклад, розведення до 250 чи 500 мл забезпечить наступні концентрації для застосування:

250 мл містить 1000 мкг/мл добутаміну;

500 мл містить 500 мкг/мл добутаміну.

Приготований розчин необхідно застосувати протягом 24 годин.

Оскільки лікарський засіб Клебутам® має короткий період напіввиведення, внутрішньовенне введення препарату повинно бути безперервним. Після розведення препарат вводять через внутрішньовенну голку або катетер, застосовуючи інфузійну систему для краплинного вливання або інший пристрій для вимірювання дози.

Діти.

Лікарський засіб застосовують у педіатричній практиці.

Про передозування повідомлялося рідко.

Симптоми токсичності включають анорексію, нудоту, блювання, тремор, відчуття неспокою, прискорене серцебиття, головний біль, затруднене дихання, стенокардію та неспецифічний біль у грудях. Позитивні інотропні і хронотропні ефекти добутаміну можуть спричиняти появу артеріальної гіпертензії, ішемії міокарда, фібриляції шлуночків. Може виникати артеріальна гіпотензія внаслідок розширення периферичних судин.

Лікування. Тривалість дії добутаміну гідрохлориду загалом коротка (період напіввиведення становить 2 хвилини). Необхідно тимчасово припинити інфузійну терапію добутаміном до стабілізації стану пацієнта. Потрібно контролювати стан пацієнта та негайно розпочати відповідні реанімаційні заходи. Ефективність форсованого діурезу, перитонеального діалізу, гемодіалізу або гемоперфузії через активоване вугілля не встановлена. Ступінь абсорбції добутаміну через ротову порожнину або травний тракт після прийому внутрішньо важко прогнозувати.

Небажані побічні реакції можна класифікувати за частотою їх виникнення: дуже часто  (? 1/10), часто (? 1/100, < 1/10), нечасто (? 1/1000, < 1/100), рідко (? 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити у зв’язку з відсутністю даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - еозинофілія, пригнічення агрегації тромбоцитів (тільки тоді, коли інфузія триває кілька днів).

З боку імунної системи: частота невідома - реакції гіперчутливості, включаючи кропив’янку, підвищення температури тіла, еозинофілію та бронхоспазм; анафілактичні реакції та серйозні епізоди астми, що загрожують життю, можуть виникати внаслідок чутливості до сульфітів (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні порушення та розлади живлення: дуже рідко - гіпокаліємія.

Психічні порушення: частота невідома - відчуття неспокою, жару та тривожності.

З боку нервової системи: часто - головний біль; частота невідома - парестезія, тремор, міоклонічний спазм. Міоклонус спостерігався у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та у тих, хто приймав добутамін.

З боку серцевої системи: дуже часто - підвищення частоти серцевих скорочень (? 30 уд/хв); часто - шлуночкові аритмії, дозозалежні шлуночкові екстрасистоли, відчуття серцебиття; підвищення частоти шлуночкової тахікардії у хворих з мерехтінням передсердь (перед інфузійною терапією даних пацієнтів необхідно обстежити); нечасто - шлуночкова тахікардія, шлуночкова фібриляція; дуже рідко - брадикардія, ішемія міокарда, інфаркт міокарда, зупинка серця; частота невідома - еозинофільний міокардит у пацієнтів із трансплантацією серця, які отримують комплексне лікування добутаміном або іншими інотропними засобами перед трансплантацією. 

Підвищення сегмента ST на кардіограмі.

У дітей – помітне зниження частоти серцевих скорочень та/або артеріального тиску, а також зниження тиску у легеневих капілярах – меншим, ніж у дорослих.

З боку судинної системи: часто - підвищення артеріального тиску ? 50 мм рт. ст., ангінальний біль; звуження судин, зокрема у пацієнтів, які лікувалися ?-блокаторами; частота невідома - зниження тиску у легеневих капілярах.

З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома - нудота.

Стресова добутамінова ехокардіографія

З боку серцевої системи: дуже часто - шлуночкові екстрасистоли з частотою >6 хв; часто - суправентрикулярні екстрасистоли, шлуночкова тахікардія; нечасто - шлуночкова фібриляція, інфаркт міокарда; дуже рідко - вторинне виникнення AV-блокади, відчуття серцебиття; частота невідома - стресова кардіоміопатія (синдром Такоцубо), розрив серця з летальним кінцем.

З боку судинної системи: дуже часто - ангінальний біль; дуже рідко - коронарний вазоспазм, гіпертензивна/гіпотензивна декомпенсація артеріального тиску, уворення градієнта внутрішнього тиску; частота невідома - обструкція лівошлуночкового викиду.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто - бронхоспазм, затруднене дихання (апное/задишка).

З боку шлунково-кишкового тракту часто – нудота.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - екзантема; дуже рідко - геморагічні петехії.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто - біль у грудях.

З боку нирок та сечовидільної системи:

часто - збільшення сечовипускання при високих дозах; частота невідома - затримка сечі.

Загальні порушення і порушення у місці введення: часто – гарячка, флебіти