Фінгомод (фінголімод) 0.5 мг капс №28

діюча речовина: фінголімод;

1 капсула містить 0,56 мг фінголімоду у вигляді гідрохлориду, що відповідає 0,5 мг фінголімоду;

допоміжні речовини: калію цитрат моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, тверда желатинова капсула (желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатинова капсула 16 мм (розмір 3) з білим тілом та кришечкою жовтого кольору.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Модулятори сфінгозин-1-фосфатних (S1P) рецепторів. Фінголімод. Код АТХ L04AE01

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фінголімод – це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту – фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах; він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. Дослідження на тваринах показали, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, у ЦНС, де б вони могли брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію із S1P-рецепторами на нервових клітинах.

Фармакодинамічні ефекти

Протягом 4–6 годин після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватися протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості приблизно 500 клітин/мкл або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15–20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів зазвичай регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вона не зазнає дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1–2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.

Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається у перший день. При продовженні застосування фінголімоду частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь, шлуночкових аритмій або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом. S1P4 може частково сприяти ефекту, але не є основним рецептором, що відповідає за виснаження лімфоцитів. Механізм дії брадикардії та звуження судин також вивчали in vitro у морських свинок, ізольованій аорті кролика та коронарній артерії. Було зроблено висновок, що брадикардія може бути опосередкована головним чином активацією внутрішньо випрямлювального калієвого каналу або G-білка, активованого всередину випрямлюючим К+-каналом (IKACh/GIRK), і що звуження судин, мабуть, опосередковується механізмом, що залежить від Rho-кінази (Ро-асоційована кіназа) та кальцію.

Лікування фінголімодом в одній або декількох дозах по 0,5 мг і 1,25 мг протягом двох тижнів не пов’язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників обсягу форсованого видиху (FEV1) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні 27–75 %. Однак одноразове введення фінголімоду в дозі ? 5 мг (що у 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов’язане з дозозалежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5 мг, 1,25 мг або 5 мг не пов’язаний із порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час виконання фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Пацієнти, які застосовують фінголімод, мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні бета-агоністи.

Фармакокінетика.

Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і в пацієнтів із розсіяним склерозом. Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.

Абсорбція

Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (час досягнення максимальної концентрації (Тmax) – 12–16 годин) та екстенсивно (> 85 %). Передбачувана абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал (ДІ): 79–111 %). Стаціонарна концентрація у крові досягається протягом 1–2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарний рівень приблизно у 10 разів вище, ніж після застосування першої дози.

Вживання їжі не впливає на максимальну концентрацію у плазмі крові (Сmax) або експозицію (AUC) фінголімоду. Cmax фінголімоду фосфату була дещо збільшена (на 34 %), а AUC не змінилася. Тому препарат Фінголімод-Віста можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах із фракцією у клітинах крові 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові – < 17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (> 99 %). Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 літрів. Дослідження, проведене за участю 4 здорових добровольців, які отримали одноразово внутрішньовенно дозу міченого радіоактивним йодом аналога фінголімоду, показали, що фінголімод потрапляє у головний мозок. У 13 пацієнтів чоловічої статі із розсіяним склерозом, які у дослідженні отримували перорально препарат Фінголімод-Віста по 0,5 мг/добу, середня кількість фінголімоду (і фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно у 10000 разів нижчою від прийнятої дози (0,5 мг).

Біотрансформація

Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшого розпаду (подібно до жирних кислот, до неактивних метаболітів). Утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду також спостерігалося. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений, ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.

Після разового перорального прийому [14C] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)).

Виведення

Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6,3 ± 2,3 л/годину, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т1/2) – 6–9 днів. Рівень фінголімоду і фінголімоду фосфату знижується аналогічно у термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.

Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.

Лінійність

Концентрація фінголімоду і фінголімоду фосфату зростає майже пропорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.

Характеристики в окремих групах пацієнтів

Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас А, В і С за Чайлдом-П’ю) не спостерігали змін Cmax фінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П’ю) Cmax фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня. Т1/2 фінголімоду залишався незміненим у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня, але подовжився приблизно на 50 % у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня.

Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П’ю). Фінголімод слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнти літнього віку

Клінічний досвід і результати досліджень із фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені, тому слід з обережністю застосовувати препарат Фінголімод-Віста пацієнтам даної вікової категорії.

Діти

У педіатричних пацієнтів (віком від 10 років) концентрація фінголімоду фосфату, очевидно, пропорційно збільшується між 0,25 мг і 0,5 мг.

Концентрація фінголімоду фосфату в стаціонарному стані приблизно на 25 % нижча у дітей (віком від 10 років) після щоденного введення 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду порівняно з концентрацією у дорослих пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг 1 раз на добу. Немає даних щодо застосування лікарського засобу дітям віком до 10 років.

Лікарський засіб Фінголімод-Віста показаний як монотерапія, що модифікує високоактивний рецидивуючий ремітуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів та дітей віком від 10 років.

Пацієнти з високою активністю

До цієї групи належать пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше одного року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»), не показав терапевтичного ефекту.

Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким рецидивуючим ремітуючим перебігом розсіяного склерозу

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінієпідсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

• Синдром імунодефіциту.
• Пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам із ослабленим імунітетом, які отримують імуносупресивну терапію, або пацієнтам із ослабленим імунітетом до терапії.
• Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатит, туберкульоз).
• Протипоказано пацієнтам із новоутвореннями.
• Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) в анамнезі, підозрювана або підтверджена.
• Протипоказано пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом?П’ю).
• Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців.
• Нестабільна стенокардія.
• Інсульт. Транзиторна ішемічна атака.
• Декомпенсована серцева недостатність, що потребує госпіталізації.
• Серцева недостатність класу ІІІ/ІV за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів.
• Виражена серцева аритмія, яка потребує одночасного застосування з антиаритмічними засобами класу Іа або класу ІІІ.
• Існуючі або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада (АВ-блокада) ІІ ступеня типу Мобітц II або АВ-блокада ІІІ ступеня.
• Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).
• Базовий інтервал QTс ? 500 мс.
• Вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективні методи контрацепції.
• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування

Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуномодулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю необхідно переходити від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалося зростанням частоти розвитку інфекцій.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною у період лікування препаратом Фінголімод-Віста, а також протягом 2 місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій, тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Препарати, що індукують розвиток брадикардії

Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове зниження на 15 % частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші лікарські засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.

Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу фінголімоду. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.

Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Фінголімод-Віста, слід проконсультуватися у кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, які не знижують частоту серцевого ритму, або відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування фінголімоду, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено. Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод

Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь у його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення AUC фінголімоду та фінголімоду фосфату в 1,7 раза завдяки інгібіції CYP4F2. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими лікарськими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг 2 рази на добу у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть так само знижувати AUC фінголімоду та його метаболіту. Оскільки це може потенційно впливати на ефективність, слід з обережністю призначати супутнє застосування цих лікарських засобів. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені лікарські засоби також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.

Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеарів потребують великого об’єму крові у зв’язку зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.

Фармакокінетична взаємодія фінголімоду з іншими речовинами

Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє з лікарськими засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників. При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду зафіксовано не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4. Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їхню експозицію.

Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»). Після застосування першої дози фінголімоду зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування фінголімоду частота серцевих скорочень у середньому повертається до початкової протягом одного місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були зазвичай тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну. До застосування фінголімоду та наприкінці 6-годинного періоду після прийому його першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму (ЕКГ) та виміряти артеріальний тиск. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.

Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.

У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після першого прийому фінголімоду, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу та провести спостереження після другого прийому лікарського засобу Фінголімод-Віста.

Початок лікування фінголімодом пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зазвичай АВ-блокади першого ступеня (тривалі інтервали PR на ЕКГ) після початку лікування у дорослих та дітей. У дорослих пацієнтів під час проведення клінічних випробувань затримка атріовентрикулярної провідності спостерігалася у 4,7 % пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголімоду, у 2,8 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а внутрішньом’язово, та в 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. АВ-блокада другого ступеня, зазвичай тип Мобітца I (Wenckebach), спостерігалася у менш ніж 0,2 % випадків у дорослих пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголімоду у клінічних випробуваннях. Аномалії провідності у більшості випадків були тимчасовими, безсимптомними, зазвичай не потребували лікування і вжиття заходів протягом перших 24 годин лікування. Поодинокі випадки перехідного процесу, що спонтанно знімають повністю АВ-блокаду, було зареєстровано під час постмаркетингового застосування фінголімоду. Хоча більшість пацієнтів не потребували медичного втручання, один пацієнт, який отримував 0,5 мг фінголімоду, отримував ізопреналін для безсимптомної АВ-блокади другого ступеня, тип Мобітца I.

Якщо частота серцевих скорочень на 6 годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років або ЕКГ показує виникнення АВ-блокади другого ступеня чи вище, або інтервал QTc ? 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява у будь-який час АВ-блокади третього ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі). Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які застосовували фінголімод. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак або симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога. Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму лікарський засіб Фінголімод-Віста протипоказано призначати пацієнтам із синоатріальною блокадою серця, симптоматичною брадикардією або рецидивуючими втратами свідомості в анамнезі чи пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc > 470 мс (дорослі жінки), QTc > 460 мс (діти жіночої статі) або > 450 мс (дорослі та діти чоловічої статі). Оскільки пацієнти із зупинкою серця в анамнезі, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або тяжким апное уві сні, що не лікувалися, можуть погано переносити виражену брадикардію, призначати їм фінголімод протипоказано. Застосування фінголімоду таким пацієнтам слід розглядати тільки тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста пацієнтам з аритмією, що вимагає лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол), не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів із брадикардією (див. розділ «Протипоказання). Оскільки початок застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, його протипоказано призначати одночасно з такими лікарськими засобами. Досвід застосування фінголімоду пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (наприклад, верапаміл або дилтіазем), або іншими лікарськими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (наприклад, івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування фінголімодом також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих лікарських засобів на початку застосування фінголімоду може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування фінголімодом у більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими лікарськими засобами. Призначення лікарського засобу Фінголімод?Віста цим пацієнтам можливе лише тоді, коли очікувана користь переважає можливий ризик. У разі призначення лікування препаратом Фінголімод-Віста рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести ро