Мієлосупресія
Бендамустин гідрохлорид спричиняв тяжку мієлосупресію (3–4 ступеня) у 98 % пацієнтів у двох клінічних дослідженнях при неходжкінських лімфомах (див. розділ «Побічні реакції»). Відомо про три летальні випадки (2 %), спричинені побічними реакціями, пов’язаними з мієлосупресією: нейтропенічний сепсис, дифузна альвеолярна кровотеча на тлі тромбоцитопенії ІІІ ступеня та пневмонія, спричинена опортуністичною інфекцією. Рекомендується часто контролювати загальний аналіз крові, включно з рівнем лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну (Hgb) та абсолютною кількістю нейтрофілів. У клінічних дослідженнях контроль аналізу крові здійснювався щотижня. Найнижчі гематологічні показники переважно спостерігалися на третьому тижні терапії.
У разі вираженої мієлосупресії може знадобитися відтермінування або зниження дози, якщо показники не відновилися до рекомендованих значень до початку наступного циклу терапії. Перед початком наступного циклу терапії абсолютна кількість нейтрофілів повинна бути ? 1 ? 109/л, а кількість тромбоцитів — ?75 ? 109/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Інфекції
Повідомлялося про випадки інфекцій, включно з пневмонією, сепсисом, септичним шоком, гепатитом та летальними наслідками, у дорослих та дітей під час клінічних досліджень та у післяреєстраційних повідомленнях (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з мієлосупресією після лікування бендамустином гідрохлоридом мають підвищений ризик розвитку інфекцій. Пацієнтам із мієлосупресією внаслідок застосування бендамустину гідрохлориду необхідно негайно звернутися до лікаря при появі ознак чи симптомів інфекції.
Пацієнти, які отримують бендамустин гідрохлорид, можуть мати ризик реактивації латентних інфекцій, включно з (але не обмежуючись) гепатитом B, цитомегаловірусною інфекцією, інфекцією, спричиненою Mycobacterium tuberculosis, та оперізувальним герпесом. Перед початком лікування слід провести відповідні профілактичні заходи щодо контролю інфекцій та їх реактивації, включно з клінічним та лабораторним моніторингом, профілактикою та при необхідності лікуванням.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)
Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), включаючи летальні випадки, після застосування бендамустину переважно у поєднанні з ритуксимабом або обінутузумабом (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно враховувати ПМЛ при диференціальній діагностиці у пацієнтів з новими або погіршенням існуючих неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак чи симптомів. При підозрі на розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) слід провести відповідні діагностичні дослідження та призупинити лікування до з’ясування діагнозу.
У пацієнтів з підтвердженим розвитком ПМЛ слід розглянути питання про припинення або зменшення дози будь-якої супутньої хіміотерапії чи імуносупресивної терапії.
Анафілаксія та інфузійні реакції
Інфузійні реакції на бендамустин часто виникали у клінічних дослідженнях (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми зазвичай були помірними та включали гарячку, озноб, свербіж та висипання. Рідко виникали тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції, особливо у другому та наступних циклах терапії. Необхідно здійснювати клінічний моніторинг стану пацієнта та припинити застосування лікарського засобу у разі розвитку тяжких побічних реакцій. Після першого циклу терапії пацієнта необхідно опитати щодо наявності у нього в анамнезі симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Пацієнтам, у яких спостерігалися алергічні реакції ІІІ ступеня чи вище, не слід повторно призначати даний лікарський засіб. Для пацієнтів, у яких у минулому виникали інфузійні реакції І або ІІ ступеня, слід розглянути можливість вжиття заходів для попередження даних реакцій, включаючи застосування антигістамінних лікарських засобів, антипіретиків та кортикостероїдів у наступних циклах лікування. Пацієнтам, у яких виникли інфузійні реакції IV ступеня, слід припинити застосування бендамустину гідрохлориду. У разі інфузійних реакцій III ступеня можливе припинення лікування, якщо це клінічно доцільно, з урахуванням індивідуального співвідношення користь / ризик та проведеної підтримувальної терапії.
Синдром лізису пухлини
Синдром лізису пухлини, асоційований із лікуванням бендамустином, спостерігався у пацієнтів під час клінічних досліджень та у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Зазвичай синдром розвивається протягом першого циклу лікування бендамустину гідрохлоридом і без лікування може призвести до гострої ниркової недостатності та летального наслідку. Превентивні заходи включають інтенсивну гідратацію та ретельний контроль біохімічних показників крові, особливо рівня калію та сечової кислоти. На початку терапії бендамустином можна розглянути можливість застосування алопуринолу. Проте при одночасному застосуванні бендамустину та алопуринолу можливий підвищений ризик тяжких шкірної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Шкірні реакції
Повідомлялося про серйозні та з летальним наслідком шкірні реакції під час лікування бендамустином у клінічних дослідженнях та за даними післяреєстраційного нагляду, включаючи токсичні ураження шкіри [синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдрому)], бульозна екзантема та висипання (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих реакцій виникали як при застосуванні бендамустину гідрохлориду у монотерапії, так і в комбінації з іншими протипухлинними засобами або алопуринолом.
У разі виникнення шкірних реакцій можуть прогресувати та посилюватися при продовженні лікування. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами зі шкірними реакціями. У разі прогресуючих або тяжких шкірних реакцій слід призупинити або припинити застосування бендамустину гідрохлориду.
Гепатотоксичність
Повідомлялося про летальні та серйозні випадки ураження печінки при застосуванні бендамустину гідрохлориду (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких пацієнтів на результат впливали комбінована терапія, прогресування захворювання або реактивація гепатиту B. Більшість випадків виникали протягом перших трьох місяців від початку терапії. Рекомендується контролювати біохімічні показники функції печінки до початку та під час лікування бендамустином гідрохлоридом.
Інші новоутворення
Існують повідомлення про розвиток передракових та злоякісних захворювань у пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид, зокрема мієлодиспластичний синдром, мієлопроліферативні розлади, гостру мієлоїдну лейкемію, карциному бронхів, немеланомний рак шкіри, включно з базаліомою та плоскоклітинною карциномою (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується ретельно спостерігати за розвитком вторинних злоякісних новоутворень у пацієнтів. Періодичне обстеження шкіри слід проводити всім пацієнтам під час лікування та після його завершення.
Немеланомний рак шкіри.
У клінічних дослідженнях підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базаліома та плоскоклітинний рак) спостерігався у пацієнтів, які отримували терапію бендамустином. Періодичне обстеження шкіри рекомендується усім пацієнтам, зокрема тим, у кого є фактори ризику раку шкіри.
Екстравазація
Повідомлялося про випадки екстравазації бендамустину гідрохлориду, що призводили до госпіталізацій у зв’язку з еритемою, вираженим набряком та болем (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком інфузії бендамустину гідрохлориду слід забезпечити надійний венозний доступ, а місце введення постійно контролювати на наявність почервоніння, набряку, болю, ознак інфекції та некрозу під час та після інфузії.
Ембріофетальна токсичність
Виходячи з результатів досліджень репродуктивної токсичності на тваринах та механізму дії лікарського засобу, бендамустину гідрохлорид може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам. Одноразові внутрішньочеревні дози бендамустину (приблизно еквівалентні максимальній рекомендованій дозі для людини за площею поверхні тіла) вагітним мишам і щурам під час органогенезу спричиняли несприятливі наслідки для розвитку плода, зокрема підвищену частоту резорбції, скелетних та вісцеральних вад розвитку, а також зниження маси тіла плода.
Жінкам слід повідомляти про потенційний ризик для плода. Жінкам із репродуктивним потенціалом слід застосовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози. Чоловікам із партнерками, які мають репродуктивний потенціал, рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 3 місяців після останньої дози бендамустину гідрохлориду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).