Пазініб (пазопаніб) 400 мг таб №30

діюча речовина: пазопаніб;

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг пазопанібу, що еквівалентно пазопанібу гідрохлориду 216,7 мг або 433,4 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), натрію крохмальгліколят (тип А), повідон (Е 1201), магнію стеарат (Е 470b);

оболонка: гіпромелоза (E464), титану діоксид (Е 171), макрогол 400 (E 1521), заліза оксид червоний (Е 172)*, полісорбат 80 (Е 433).

*Не міститься у дозуванні 400 мг.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 200 мг: капсулоподібні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «200» з одного боку;

таблетки по 400 мг: капсулоподібні білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «400» з одного боку.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази, інші інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01E X03.

Фармакодинаміка.

Пазопаніб-Віста є засобом для перорального застосування, потужним багатомішеневим інгібітором тирозинкінази (ІТК) рецепторів фактора росту ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] 1, 2 і 3, рецепторів тромбоцитарного фактора росту [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] ? і ? та рецептора фактора стовбурових клітин (c-KIT), для яких IC50 становить 10, 30, 47, 71, 84 та 74 нмоль/мл відповідно. Під час доклінічних експериментальних досліджень пазопаніб дозозалежно інгібував лігандіндуковане автофосфорилювання рецепторів VEGFR-2, c-Kit та PDGFR-? у клітинах. Під час досліджень in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2-фосфорилювання в легенях тварин, ангіогенез у тварин у різних експериментальних моделях та ріст множинних ксенотрансплантатів пухлини людини у тварин.

Фармакогеноміка.

У фармакогенетичному метааналізі даних 31 клінічного дослідження пазопанібу, який призначили як монотерапію або сумісно з іншими лікарськими засобами, у 19 % пацієнтів з алелем HLA-B*57:01 та у 10 % пацієнтів без нього спостерігали рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), у 5 разів вищий за верхню межу норми (ВМН) (3 ступінь), 133 з 2235 пацієнтів вказаних вище клінічних досліджень мали алель HLA-B*57:01 (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального прийому разової дози пазопанібу 800 мг пацієнтами з солідними пухлинами Cmax приблизно 19 ± 13 мкг/мл в плазмі крові досягається в середньому через 3,5 години (діапазон: 1,0–11,9 години), а значення AUC(0–?) становить приблизно 650 ± 500 мкг?год/мл. Щоденний прийом пазопанібу зумовлює зростання AUC(0–T) в 1,23–4 рази. При збільшенні дози пазопанібу понад 800 мг відповідне зростання AUC та Cmax відсутнє. Системне всмоктування пазопанібу зростає, якщо він приймається разом з їжею. Застосування пазопанібу разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Тому пазопаніб потрібно призначати принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування однієї подрібненої таблетки пазопанібу 400 мг збільшувало AUC(0–72) на 46 % та Cmax приблизно в 2 рази і зменшувало tmax приблизно на 2 години порівняно з прийомом цілої таблетки пазопанібу. Ці дані свідчать про те, що біодоступність пазопанібу та рівень його абсорбції при пероральному прийомі зростають після застосування подрібненої таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки пазопанібу. У зв’язку з цим, з огляду на можливе збільшення всмоктування пазопанібу, таблетки не потрібно подрібнювати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Зв’язування пазопанібу з білками плазми крові у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концентрації пазопанібу в крові в межах діапазону концентрацій 10?100 мкг/мл. Дослідження in vitro показали, що пазопаніб є субстратом для глікопротеїну P (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP]. Метаболізм. Результати досліджень in vitro продемонстрували, що метаболізм пазопанібу опосередкований переважно CYP3A4 за незначною участю CYP1A2 та CYP2C8. Елімінація. Пазопаніб виводиться з організму повільно, з середнім періодом напіввиведення 30,9 години після прийому рекомендованої дози 800 мг. Елімінація пазопанібу відбувається переважно з калом, при цьому виведення нирками становить < 4 % від прийнятої дози.

• Для лікування місцево розповсюдженої та/або метастатичної нирковоклітинної карциноми (НКК).
• Для лікування пацієнтів із розповсюдженою саркомою м’яких тканин, які попередньо отримували хіміотерапію, за винятком пацієнтів зі стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту або ліпосаркомою.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

Вплив інших лікарських засобів на пазопаніб.

За даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу у мікросомах печінки людини опосередкований переважно ферментом CYP3A4 за незначної участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв’язку з цим інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть змінювати метаболізм пазопанібу.

Інгібітори CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаніб є субстратом для CYP3A4, P-gp та BCRP. Одночасне застосування пазопанібу (400 мг 1 раз на добу) з сильним інгібітором CYP3A4 та P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз на добу) протягом 5 днів поспіль призвело до збільшення середнього значення AUC (0?24) і Cmax пазопанібу на 66 % і 45 %. , відповідно, відносно застосування лише пазопанібу (400 мг один раз на добу протягом 7 днів). Порівняння фармакокінетичних параметрів Cmax пазопанібу (діапазон середніх значень від 27,5 до 58,1 мкг/мл) та AUC(0?24) (діапазон середніх значень від 48,7 до 1040 мкг*год/мл) після введення пазопанібу 800 мг окремо та після введення пазопанібу 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (середня Cmax 59,2 мкг/мл, середня AUC(0?24)1300 мкг*год/мл) вказує на те, що за наявності сильного інгібітора CYP3A4 та P-gp дозу слід зменшити до 400 мг пазопанібу одноразово щодня у більшості пацієнтів призведе до системної експозиції, подібної до тієї, яка спостерігалася після застосування 800 мг пазопанібу один раз на добу. Однак у деяких пацієнтів системна експозиція пазопанібу може бути більшою, ніж спостерігається після застосування лише 800 мг пазопанібу.

Одночасне застосування із пазопанібом інших сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад таких, як ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшувати концентрацію пазопанібу. Грейпфрутовий сік також може зумовлювати підвищення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.

Призначення 1500 мг лапатинібу, що є субстратом та слабким інгібітором CYP3A4, BCRP та P-gp разом із 800 мг пазопанібу зумовило підвищення рівнів AUC(0–24) і Cmax пазопанібу приблизно на 50–60 % порівняно із застосуванням лише 800 мг пазопанібу. Одночасне застосування пазопанібу й інгібітору CYP3A4, переносників BCRP та P-gp, такого як лапатиніб, призводить до збільшення концентрацій пазопанібу у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами P-gp або BCRP також може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у центральній нервовій системі (ЦНС).

Слід уникати сумісного застосування пазопанібу з сильними інгібіторами CYP3A4. Якщо немає клінічно прийнятної альтернативи сильному інгібітору CYP3A4, потрібно зменшувати дозу пазопанібу до 400 мг на добу під час їх сумісного застосування (див. розділ «Особливості застосування»). У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пазопанібу, слід далі зменшувати дозу лікарського засобу.

Комбінацій пазопанібу із сильними інгібіторами P-gp чи BCRP рекомендовано уникати або в таких випадках підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби - з відсутньою або мінімальною здатністю інгібувати P-gp або BCRP.

Індуктори CYP3A4, P-gp, BCRP. Індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть знижувати концентрацію пазопанібу в плазмі крові. Одночасне застосування пазопанібу з потужними індукторами P-gp або BCRP може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральної нервової системи. Рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби — з відсутньою або мінімальною індукувальною дією на цей фермент.

Вплив пазопанібу на інші лікарські засоби. Дослідження in vitro з печінковими мікросомами людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під час дослідження in vitro з кількісним визначенням прегнан-Х-рецептора людини було продемонстровано потенційну індукувальну дію пазопанібу на CYP3A4 людини. Клінічні фармакологічні дослідження, в яких пазопаніб призначався по 800 мг 1 раз на добу, показали, що пазопаніб не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарину (маркерний субстрат CYP2C9) або омепразолу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічних пацієнтів. Пазопаніб зумовлює збільшення середньої AUC та Cmax мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно на 30 %, а також підвищення на 33–64 % співвідношення концентрації декстрометорфану до концентрації його активного метаболіту декстрорфану у сечі після перорального прийому декстрометорфану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбіноване застосування пазопанібоу по 800 мг 1 раз на добу і паклітакселу (субстрат CYP3A4 та CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC та Cmax паклітакселу в середньому на 26 % та 31 % відповідно.

Пазопаніб слід з обережністю застосовувати одночасно з іншими пероральними субстратами BCRP та P-gp, враховуючи його інгібіторний вплив на ці білки.

На підставі значень IC50 in vitro та Cmax у плазмі in vivo метаболіти пазопанібу GSK1268992 та GSK1268997 можуть сприяти сумарному інгібуючому ефекту пазопанібу щодо BCRP. Крім того, не можна виключити інгібування BCRP і P-gp пазопанібом у шлунково-кишковому тракті. Слід бути обережними при одночасному застосуванні пазопанібу з іншими пероральними субстратами BCRP та P-gp.

In vitro пазопаніб інгібував поліпептид, що транспортує органічні аніони людини (OATP1B1). Не можна виключити, що пазопаніб впливатиме на фармакокінетику субстратів OATP1B1 (наприклад, статинів, див. «Вплив одночасного застосування пазопанібу та симвастатину» нижче).

Пазопаніб є інгібітором ферменту уридиндифосфоглюкуронозилтрансферази 1A1 (UGT1A1) in vitro. Активний метаболіт іринотекану, SN-38, є субстратом для OATP1B1 та UGT1A1. Одночасне застосування пазопанібу у дозі 400 мг один раз на добу з цетуксимабом у дозі 250 мг/м2 та іринотеканом у дозі 150 мг/м2 призвело до збільшення системної експозиції SN-38 приблизно на 20 %. Пазопаніб може мати більший вплив на диспозицію SN-38 у суб’єктів із поліморфізмом UGT1A1*28 порівняно з суб’єктами з алелем дикого типу. Однак генотип UGT1A1 не завжди був передбачуваним для впливу пазопанібу на диспозицію SN-38. Слід бути обережними при одночасному застосуванні пазопанібу з субстратами UGT1A1.

Сумісне застосування пазопанібу і симвастатину. Сумісне застосування пазопанібу і симвастатину збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Під час клінічних досліджень монотерапії пазопанібом збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище ВМН спостерігалось у 126 із 895 пацієнтів (14 %), які не приймали статини, порівняно з 11 із 41 пацієнта (27 %), які супутньо приймали симвастатин (р = 0,038). Якщо у хворого, який одночасно приймає симвастатин, виникне збільшення рівня АЛТ, слід керуватися рекомендаціями з дозування пазопанібу та припинити застосування симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Потрібно з обережністю застосовувати пазопаніб з іншими статинами, оскільки даних для оцінки ризику щодо таких комбінацій недостатньо. Не можна виключити, що пазопаніб впливатиме на фармакокінетику інших статинів (наприклад, аторвастатину, флувастатину, правастатину, розувастатину).

Вплив їжі на пазопаніб. Застосування пазопанібу разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Через це пазопаніб повинен призначатися принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, що впливають на рН шлунка. Сумісне застосування пазопанібу з езомепразолом зменшує біодоступність пазопанібу приблизно на 40 % (AUC та Cmax), тому слід уникати застосування пазопанібу разом з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка. У разі необхідності сумісного застосування з інгібітором протонного насоса рекомендується дозу пазопанібу приймати 1 раз на день без їжі ввечері разом з інгібітором протонного насоса. У разі необхідності сумісного застосування з антагоністом Н2-рецептора рекомендується дозу пазопанібу приймати без їжі хоча б за 2 години до або через 10 годин після прийому антагоніста Н2-рецептора. Пазопаніб слід приймати хоча б за 1 годину до або через 2 години після прийому короткодіючих антацидів. Рекомендації щодо спільного застосування інгібітором протонного насоса та антагоністів H2-рецепторів базуються на фізіологічних міркуваннях.

Вплив на печінку

Повідомлялося про випадки розвитку печінкової недостатності (в тому числі летальні) на тлі застосування пазопанібу. У клінічних дослідженнях з пазопанібом на тлі його прийому спостерігалося підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, аспартатамінотрансферази [АСТ]) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялося про ізольоване збільшення рівнів АЛТ та АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосфатази або білірубіну. У пацієнтів віком понад 60 років більший ризик помірного (АЛТ > 3 ВМН) або значного (АЛТ > 8 ВМН) підвищення АЛТ. Пацієнти, що є носіями алеля HLA-B*57:01, також мають більший ризик підвищень рівня АЛТ, пов’язаного із застосуванням пазопанібу. Слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів, що отримують лікування пазопанібом незалежно від їх генотипу або віку. Необхідно визначати сироватковий вміст печінкових ферментів перед початком лікування пазопанібом та на 3, 5, 7 та 9 тижні застосування лікарського засобу. Потім контроль слід проводити на 3-му та 4-му місяці лікування і додатково за клінічними показаннями. Після 4 місяця терапії слід продовжувати періодичний контроль рівня печінкових ферментів, враховуючі клінічні показання.

Для пацієнтів з вихідними (до початку застосування пазопанібу) рівнями загального білірубіну ? 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ? 2 ВМН слід дотримуватися таких рекомендацій. Пацієнти з ізольованим підвищенням рівня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжувати лікування пазопанібом за умови щотижневого контролю стану печінкової функції, поки рівень АЛТ не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Пацієнти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом пазопанібу, поки рівень цього показника не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначення лікарського засобу розцінені як такі, що переважують ризик гепатотоксичності пазопанібу, можна знову розпочати лікування пазопанібом у меншій дозі (400 мг 1 раз на добу), визначаючи при цьому сироваткові рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо після повторного призначення пазопанібу знову спостерігається підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід остаточно відмінити цей лікарський засіб.

Якщо підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН спостерігається одночасно з підвищенням рівня білірубіну > 2 ВМН, потрібно остаточно відмінити пазопаніб. У таких пацієнтів необхідно проводити моніторинг рівнів цих показників, поки останні не знизяться до 1 ступеня або не повернуться до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітором UGT1A1. У пацієнтів із синдромом Жильбера на тлі прийому пазопанібу може розвинутися легка непряма (незв’язана) гіпербілірубінемія. Ведення пацієнтів, які мають лише легку непряму гіпербілірубінемію, раніше діагностований або підозрюваний синдром Жильбера та підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід здійснювати відповідно до рекомендацій для випадків ізольованого підвищення рівня АЛТ.

Сумісне застосування пазопанібу і симвастатину збільшує ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») і повинно здійснюватися обережно і з ретельним спостереженням.

Окрім рекомендацій, що пацієнтам з незначними відхиленнями печінкових проб (підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні білірубіну або підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза від ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід призначати 800 мг пазопанібу 1 раз на день і хворим з помірною печінковою недостатністю (рівень білірубіну перевищує ВМН в 1,5–3 рази незалежно від рівня АЛТ) слід зменшувати початкову дозу до 200 мг на день, інших рекомендацій щодо модифікації дози з огляду на результати печінкових тестів для хворих з уже існуючою печінковою недостатністю поки що не розроблено. Пазопаніб не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія.

Під час клінічних досліджень пазопанібу спостерігалися випадки артеріальної гіпертензії, включаючи гіпертонічні кризи. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим ще до початку лікування пазопанібом. У пацієнтів потрібно контролювати рівень артеріального тиску на самому початку лікування (не пізніше ніж за тиждень після початку лікування пазопанібом), а потім з частотою, необхідною для забезпечення контролю за артеріальним тиском крові, і швидко призначати стандартну антигіпертензивну терапію у комбінації зі зниженням дози або перервою у лікуванні пазопанібом відповідно до клінічного стану хворого (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Артеріальна гіпертензія (рівень систолічного тиску крові ? 150 або діастолічного ? 100 мм рт. ст) на тлі лікування пазопанібом розвивається у ранні строки (приблизно у 40 % випадків вона розвивається до 9 доби, приблизно у 90 % випадків — у перші 18 тижнів). Пазопаніб необхідно відмінити, якщо є ознаки гіпертонічного кризу або артеріальна гіпертензія тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертензивну терапію і зниження дози пазопанібу.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії / задньої оборотної лейкоенцефалопатії.

Під час застосування пазопанібу повідомлялось про випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії / задньої оборотної лейкоенцефалопатії. Синдром може проявлятися головним болем, артеріальною гіпертензією, судомами, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою, іншими розладами зору та неврологічними порушеннями і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування пазопанібом слід припинити назавжди.

Інтерстиційне захворювання легенів (ІЗЛ) / пневмоніт.

У зв’язку із застосуванням пазопанібу повідомлялося про розвиток ІЗЛ, яке може мати смертельний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встановити пильний нагляд за пацієнтами з індикативними симптомами ІЗЛ/пневмоніту та припинити лікування пазопанібом пацієнтів, у яких встановлено розвиток ІЗЛ або пневмоніту.

Порушення функції серця / серцева недостатність.

Слід оцінити співвідношення ризиків і користі лікування пазопанібом перед початком терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі є порушення функції серця. Безпека та фармакокінетика пазопанібу у пацієнтів з помірною або тяжкою серцевою недостатністю і в пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка нижче нормального рівня не досліджувались. У клінічних дослідженнях з пазопанібом спостерігались випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатність та зменшення фракції викиду лівого шлуночка. В рандомізованому клінічному дослідженні лікування хворих на нирковоклітинну карциному пазопанібом в порівнянні з сунітинібом у пацієнтів, які мали контроль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідження, порушення функції міокарда спостерігали у 13 % (47/362) пацієнтів групи пазопанібу, в порівнянні з 11 % (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 0,5 % пацієнтів у кожній групі пацієнтів. У ході клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м’яких тканин (СМТ) застійна серцева недостатність спостерігалася у 3 з 240 пацієнтів (1 %). У цьому дослідженні зменшення фракції викиду лівого шлуночка у суб’єктів дослідження, які проходили вимірювання на початку та в процесі лікування, спостерігалось у 11 % (15/140) у групі, що отримувала пазопаніб, порівняно з 3 % (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

Фактори ризику. 13 із 15 суб’єктів у групі пазопанібу під час дослідження фази ІІІ при СМТ мали супутню гіпертензію, що могло посилити серцеву дисфункцію у пацієнтів групи ризику внаслідок збільшення серцевого постнавантаження. 99 % пацієнтів (243/246), які брали участь у дослідженні фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб’єктів, отримували антрациклін. Попередня терапія антрациклінами може бути фактором ризику серцевої дисфункції.

Результати. 4 з 15 суб’єктів повністю одужали (у межах 5 % від вихідного рівня), а 5 одужали частково (у межах норми, але на > 5 % нижче вихідного рівня). Один суб’єкт не одужав, а щодо інших 5 суб’єктів дані спостереження були недоступні.

Лікування. У пацієнтів зі значним зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) переривання застосування та/або зниження дози пазопанібу слід поєднувати з лікуванням гіпертензії (якщо вона присутня, див. попередження про гіпертензію вище) відповідно до клінічних показань.

Подовження інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення пазопанібу були зафіксовані випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes (див. розділ «Побічні реакції»). Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають подовження інтервалу QT в анамнезі, які приймають протиаритмічні або інші лікарські засоби, що можуть бути потенційною причиною подовження інтервалу QT, або які мають значущі серцево-судинні захворювання. При застосуванні пазопанібу рекомендовано зробити електрокардіограму перед початком лікування і робити її періодично протягом терапії, а також підтримувати рівні електролітів (кальцію, магнію, калію) в межах нормального діапазону значень цих показників.

Артеріальний тромбоз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення пазопанібу спостерігалися випадки розвитку інфаркту міокарда, ішемії міокарда, стенокардії, ішемічного інсульту та транзиторних ішемічних атак на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті цих ускладнень. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають підвищений ризик тромботичних явищ або мають такі явища в анамнезі. Застосування пазопанібу не вивчали для лікування пацієнтів, які мали тромботичні явища за попередні 6 місяців. Рішення про призначення лікування пазопанібом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користь/ризик для кожного окремого пацієнта.

Венозна тромбоемболія.

Під час клінічних досліджень дії пазопанібу спостерігалися випадки розвитку венозної тромбоемболії, включаючи венозний тромбоз та летальні випадки тромбоемболії легеневої артерії. Частота цих випадків у групі пацієнтів із карциномою м’яких тканин була вищою (5 %), ніж у групі з нирковоклітинною карциномою (2 %).

Тромботична мікроангіопатія.

Повідомлялось про випадки тромботичної мікроангіопатії у ході клінічних досліджень застосування пазопанібу як монотерапії, у комбінації з бевацизумабом та у комбінації з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення у хворого тромботичної мікроангіопатії лікування пазопанібом слід припинити назавжди. Після припинення лікування спостерігався зворотний розвиток ефекту від тромботичної мікроангіопатії. Пазопаніб не призначений для застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами. Геморагічні ускладнення.

Під час клінічних досліджень пазопанібу реєструвалися випадки появи геморагічних ускладнень на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічних ускладнень. Пазопаніб не вивчався у пацієнтів, які в анамнезі мали епізоди кровохаркання, внутрішньочерепні крововиливи або клінічно значущі шлунково-кишкові кровотечі протягом попередніх 6 місяців. Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають суттєвий ризик геморагічних явищ.

Аневризми та розшарування артерій.

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню артерій. Перш ніж застосовувати пазопаніб, цей ризик слід ретельно зважити для пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорації та фістули шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень пазопанібу були випадки перфорацій та утворення фістул ШКТ на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після перфорацій. Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворення фістул ШКТ.

Загоєння ран.

Дослідження впливу пазопанібу на загоєння ран відсутні. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можуть погіршувати процес загоєння ран, терапію пазопанібом слід припинити принаймні за 7 днів до запланованого хірургічного втручання. Рішення про відновлення терапії пазопанібом має ґрунтуватися на клінічній оцінці, яка свідчитиме про адекватне загоєння операційної рани. Пазопаніб необхідно відмінити пацієнтам із відкритими ранами.

Гіпотиреоз.

Під час клінічних досліджень пазопанібу були випадки розвитку гіпотиреозу на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендований проактивний (упереджуючий) моніторинг функції щитовидної залози.

Протеїнурія.

Під час клінічних досліджень пазопанібу реєструвалися випадки появи протеїнурії на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано робити аналіз сечі до початку лікування та періодично під час терапії, а також контролювати можливе посилення вже наявної протеїнурії. Пазопаніб слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Синдром лізису пухлин (СЛП).

Виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, було пов’язано із застосуванням пазопанібу (див. розділ «Побічні реакції»). Підвищений ризик розвитку СЛП мають пацієнти зі швидкозростаючими пухлинами, високим пухлинним навантаженням, порушенням функції нирок або зневодненням. Перед початком застосування пазопанібу слід розглянути запобіжні заходи, такі як зниження високого рівня сечової кислоти та внутрішньовенна гідратація. Пацієнти групи ризику повинні перебувати під ретельним наглядом і лікуватися відповідно до клінічних показань.

Пневмоторакс.

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів із розповсюдженою саркомою м’яких тканин повідомлялося про