Луцідаса (дасатініб) 50 мг табл №60

діюча речовина: дазатиніб;

1 таблетка містить дазатинібу безводного 20 мг або 50 мг, або 70 мг, або 140 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна;

гідроксипропілцелюлоза; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

оболонка «Opadry II white»: гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

20 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою; гравірування D7SB нанесено з одного боку таблетки, 20 – з іншого;

50 мг: білі або майже білі двоопуклі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою; гравірування D7SB нанесено з одного боку таблетки, 50 – з іншого;

70 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою; гравірування D7SB нанесено з одного боку таблетки, 70 – з іншого;

140 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою; гравірування D7SB нанесено з одного боку таблетки, 140 – з іншого.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01Х Е06.

Фармакодинаміка.

Дазатиніб знижує дію BCR-ABL кінази та кіназ сімейства SRC разом з іншими відібраними онкогенними кіназами, включаючи рецепторні тирозинкінази, ефрін (EPH) рецепторні кінази та рецептор PDGF?. Дазатиніб є сильнодіючим, субнаномолярним інгібітором BCR-ABL кінази, впливаючи при концентрації 0,6–0,8 нмоль. Він пов’язується з неактивними та активними констеляціями BCR-ABL ензиму.

В умовах in vitro дазатиніб проявляв активність у лейкозних клітинних лініях як чутливих, так і резистентних до іматинібу. Ці доклінічні дослідження показують, що дазатиніб може подолати резистивність до іматинібу, виходячи з гіперекспресії BCR-ABL, мутацій домену кінази BCR-ABL, активації альтернативних сигнальних шляхів з участю кіназ сімейства SRC (LYN, HCK), а також гіперекспресії гена множинної лікарської резистентності. Окрім того, дазатиніб знижує дію кіназ сімейства SRC при субнаномолярних концентраціях.

В умовах in vivo в окремих експериментах із використанням дослідних мишей із ХМЛ дазатиніб запобігав розвитку хронічного ХМЛ до бластної фази і продовжував виживання мишей з лініями клітин ХМЛ, взятих у пацієнтів, вирощених у різних місцях, включаючи центральну нервову систему (ЦНС).

Клінічна ефективність та безпека

На I етапі дослідження гематологічна та цитогенетична відповідь спостерігалася в усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ у перших 84 пацієнтів, які лікувалися, та тривала до 27 місяців. Відповідь була стійкою на усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивного ГЛЛ. Було проведено чотири простих неконтрольованих та відкритих клінічних дослідження II етапу для визначення безпеки та ефективності дазатинібу для пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або мієлоїдній бластній фазі, які мали резистентність або непереносимість іматинібу. Було проведено одне вибіркове непорівняльне дослідження пацієнтів із хронічною фазою захворювання, які не змогли вилікуватися, приймаючи 400 мг або 600 мг іматинібу. Початкова доза дазатинібу становила 70 мг 2 рази на добу. Можна було змінювати дозування для покращення дії або контролювання токсичності. Було проведено два вибіркових відкритих дослідження III етапу для оцінки ефективності дазатинібу при застосуванні 1 раз на добу порівняно із застосуванням препарату 2 рази на добу. Окрім того, було проведено одне відкрите вибіркове порівняльне дослідження III етапу серед дорослих пацієнтів уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі. Ефективність дазатинібу базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді. Стійкість відповіді та розраховані коефіцієнти виживання додатково підтверджують клінічні переваги дазатинібу. Під час проведення клінічних досліджень було задіяно 2712 пацієнтів, серед яких 23 % були віком ? 65 років, а 5 % – віком ? 75 років.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика дазатинібу була оцінена на 229 дорослих здорових добровольцях та 84 пацієнтах.

Всмоктування.

Дазатиніб швидко абсорбується у пацієнтів після перорального застосування, причому максимальна концентрація (Cmax) спостерігається через 0,5–3 години.

Після перорального застосування збільшення середньої експозиції (AUC) приблизно пропорційно збільшенню дози в дозах від 25 мг до 120 мг 2 рази на добу. Загальний середній період напіввиведення дазатинібу становить приблизно 5?6 годин. Дані, отримані після введення здоровим добровольцям одноразової дози дазатинібу 100 мг через 30 хвилин після вживання їжі з високим вмістом жиру, вказували на збільшення середньої AUC дазатинібу на 14 %. Вживання низькокалорійної їжі за 30 хвилин до прийому дазатинібу призвело до збільшення середньої AUC дазатинібу на 21 %. Спостережувані харчові ефекти не представляють клінічно значущих змін експозиції.

Розподіл.

У пацієнтів дазатиніб має великий видимий об’єм розподілу (2,505 л), що свідчить про широке поширення лікарського засобу у позасудинному просторі. При клінічно значущих концентраціях дазатинібу зв’язування з білками плазми крові становило приблизно 96 % на основі експериментів in vitro.

Метаболізм.

Ізофермент CYP3A4 є головним ферментом, відповідальним за метаболізм дазатинібу. У здорових добровольців, яким вводили 100 мг [14C] -маркованого дазатинібу, незмінений дазатиніб становив 29 % циркулюючої радіоактивності у плазмі крові. Концентрація у плазмі крові, виміряна in vitro активність свідчать про те, що метаболіти дазатинібу малоймовірно відіграватимуть головну роль у фармакологічній дії препарату.

Виведення.

Препарат виділяється головним чином з калом. Після одноразового прийому внутрішньо [14C]-дазатинібу приблизно 4 % і 85 % радіоактивності виводиться із сечею та калом відповідно за 10 днів. Незмінений дазатиніб становить 0,1 % і 19 % дози, що виводиться із сечею і калом відповідно, а решта частини дози представлена метаболітами.

Порушення функції печінки та нирок.

Фармакокінетику дазатинібу вивчали у 8 пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки після одноразового прийому препарату в дозі 50 мг і у 5 пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки після одноразового прийому 20 мг порівняно з фармакокінетичною активністю після прийому препарату в дозі 70 мг. Значення Cmax і AUC для дазатинібу були нижчими на 47 % і 8 % відповідно при помірному порушенні функції печінки порівняно зі значеннями Cmax і AUC у здорових добровольців. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки знижене значення Cmax і AUC для дозування досягається 43 % і 28 % відповідно. У пацієнтів із порушеннями функції нирок фармакокінетика дазатинібу не змінюється.

Діти.

Фармакокінетику дазатинібу оцінювали у 104 педіатричних пацієнтів, хворих на лейкемію або солідні пухлини (72, які отримали препарат у формі таблеток і 32, які отримали порошок для пероральної суспензії). У педіатричному фармакокінетичному дослідженні експозиція дазатинібу (Cavg, Cmin і Cmax), що нормалізувалася дозою, є схожою між 21 пацієнтом із ХМЛ у хронічній фазі та 16 пацієнтами з Ph+ ГЛЛ. Фармакокінетику дазатинібу у вигляді таблеток оцінювали у 72 дітей із рецидивом або рефрактерним лейкозом або солідними пухлинами при пероральних дозах від 60 мг/м2 до 120 мг/м2 1 раз на добу і від 50 мг/м2 до 110 мг/м2 2 рази на добу. Дані були об’єднані у двох дослідженнях і показали, що дазатиніб швидко абсорбується. Середній Tmax спостерігався між 0,5 і 6 годинами, а середній період напіввиведення – від 2 до 5 годин у всіх рівнях доз і вікових групах.

Лікарський засіб Дазатиніб-Віста показаний для лікування дорослих пацієнтів із:

• уперше діагностованим хронічним мієлобластним лейкозом (ХМЛ) із наявністю позитивної філадельфійської хромосоми (Ph+) у хронічній фазі;
• ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі при резистентності або непереносимості попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат;
• гострим Ph-позитивним лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) та лімфатичним бластним ХМЛ при резистентності або непереносимості попереднього лікування.

Лікарський засіб Дазатиніб-Віста показаний для лікування дітей із:

• уперше діагностованим Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (Ph+ХМЛ-ХФ) або Ph+ХМЛ-ХФ при резистентності чи непереносимості попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат;
• уперше діагностованим Ph+ гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) у поєднанні з хіміотерапією.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату.

Діючі речовини, які можуть збільшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові Результати досліджень in vitro показали, що дазатиніб є субстратом CYP3A4. Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами або речовинами, які сильно пригнічують CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, не рекомендовано систематично приймати лікарські засоби, які є потужними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Особливості застосування»).

При клінічно значущих концентраціях зв’язок дазатинібу з білками плазми крові становить приблизно 96 % за результатами експериментів in vitro. Досліджень взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами, які зв’язуються з білками крові, не проводили. Можливість переміщення та його клінічне значення невідомі.

Діючі речовини, які можуть зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Коли дазатиніб застосовували після 8 щоденних вечірніх прийомів 600 мг рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4, AUC дазатинібу зменшилася на 82 %. Інші лікарські засоби, які індукують дію CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, дифенін, карбамазепін, фенобарбітал або рослинні засоби, які містять звіробій звичайний), можуть також збільшити метаболізм та зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 із дазатинібом не рекомендоване. Пацієнтам, яким показаний рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, потрібно застосовувати альтернативні лікарські засоби з меншою ферментативною дією. Допускається одночасне застосування дексаметазону, слабкого індуктора CYP3A4, з дазатинібом. Прогнозується, що AUC дазатинібу зменшиться приблизно на 25 % при одночасному застосуванні дексаметазону, що, імовірно, не буде клінічно значущим.

Блокатори Н2-рецепторів та інгібітори протонної помпи.

Довготривале пригнічення секреції соляної кислоти блокаторами H2-рецепторів або інгібіторами протонної помпи (наприклад, фамотидином та омепразолом) може зменшувати концентрацію дазатинібу. Під час проведення дослідження 1 дози на здорових добровольцях застосування фамотидину за 10 годин до прийому 1 дози дазатинібу зменшило дію дазатинібу на 61 %. У результаті дослідження одноразової дози (100 мг) дазатинібу з участю 14 пацієнтів через 22 години після 4-денної дози 40 мг омепразолу було зафіксовано зниження концентрації кривої AUC дазатинібу на 43 % та Сmax на 42 %.

Необхідно розглянути можливість застосування антацидних засобів замість блокаторів H2?рецепторів або інгібіторів протонної помпи для пацієнтів, які проходять лікування препаратом Дазатиніб-Віста (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні засоби.

Неклінічні дані показують, що розчинність дазатинібу залежить від кислотності. У здорових добровольців одночасне застосування антацидних засобів у вигляді гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію з дазатинібом зменшило AUC однієї дози дазатинібу на 55 %, а Cmax у плазмі крові - на 58 %. Проте, коли антацидні засоби приймали за 2 години до однієї дози дазатинібу, важливих змін у концентрації дазатинібу або його дії не спостерігалося. Таким чином, антацидні засоби можна приймати за 2 години до або через 2 години після застосування дазатинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діючі речовини, концентрацію вмісту яких у плазмі крові може змінювати дазатиніб. Одночасне застосування дазатинібу та субстрату CYP3A4 може збільшити дію субстрату CYP3A4. Під час проведення дослідження здорових добровольців одна доза дазатинібу 100 мг збільшила AUC та Cmax симвастатину, відомого субстрата CYP3A4, на 20 % та 37 % відповідно. Не можна виключати того, що буде спостерігатися більший ефект після застосування декількох доз дазатинібу. Тому субстрати CYP3A4, які мають вузьку ширину терапевтичної дії (наприклад, астемізол, терфенадин, цисаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди [ерготамін, дигідроерготамін]), необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують дазатиніб (див. розділ «Особливості застосування»). Результати досліджень in vitro свідчать про існування потенційного ризику взаємодії із субстратами CYP2C8, такими як глітазони.

Діти.

Дослідження взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих пацієнтів.

Клінічно значущі взаємодії.

Дазатиніб є субстратом та інгібітором цитохрому P450 (CYP) 3A4. Тому існує потенційна можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно з даним лікарським засобом, які головним чином метаболізуються або знижують активність CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами або речовинами, які сильно пригнічують CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, одночасне застосування потужного інгібітора CYP3A4 не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, дифенін, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або рослинні засоби, які містять звіробій звичайний), може значно зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, необхідно обирати одночасне застосування альтернативних лікарських засобів меншого впливу на стимулювання CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу та субстрату CYP3A4 може підвищити дію субстрату CYP3A4. Тому необхідно звертати увагу на те, коли дазатиніб потрібно застосовувати одночасно із субстратами CYP3A4 вузького терапевтичного діапазону, такими як астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди (ерготамін, дігідроерготамін) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу та блокаторів H2-рецепторів (наприклад, фамотидину), інгібітора протонної помпи (наприклад, омепразол) або гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію може зменшити дію дазатинібу. Тому блокатори H2-рецепторів та інгібітори протонної помпи не рекомендуються, а лікарські засоби на основі гідроксиду алюмінію/гідроксиду магнію необхідно застосовувати за 2 години до або через 2 години після застосування дазатинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів.

Виходячи з результатів фармакокінетичного дослідження окремої дози, пацієнти з печінковою недостатністю легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовану початкову дозу лікарського засобу (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»). Зважаючи на обмеження даного клінічного дослідження, пацієнтам із печінковою недостатністю рекомендується з обережністю застосовувати дазатиніб (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Важливі побічні реакції.

Мієлосупресія.

Лікування дазатинібом може спричинити появу анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії. Такі реакції найперше та найчастіше виникають у пацієнтів із прогресуючою фазою ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ, ніж у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі.

Дорослим пацієнтам із прогресуючою фазою ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ, які отримують дазатиніб як монотерапію, слід проводити загальний аналіз крові 1 раз на тиждень перші 2 місяці, а потім 1 раз на місяць, або відповідно до клінічних показників. Дорослим та дітям з ХМЛ у хронічній фазі слід проводити загальний аналіз крові кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, потім кожні 3 місяці або відповідно до клінічних показників. Дітям з Ph-позитивним ГЛЛ, які застосовують дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією, перед початком кожного курсу хіміотерапії та за клінічними показаннями слід проводити загальний аналіз крові. При консолідаційних курсах хіміотерапії загальний аналіз крові необхідно проводити кожні 2 дні до відновлення (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Мієлосупресія зазвичай є оборотною і усувається шляхом тимчасового припинення застосування дазатинібу або зменшення дози.

Кровотеча.

Серед пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі (n = 548) 5 пацієнтів (1 %), які приймали дазатиніб, мали кровотечі 3 або 4 ступеня. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, які приймали рекомендовану дозу препарату дазатиніб (n = 304), тяжкий крововилив у ЦНС тяжкого ступеня виникав у 1 % пацієнтів. Один випадок був летальним та був пов’язаний із тромбоцитопенією 4 ступеня за загальними критеріями токсичності (ЗКТ). Кровотеча зі шлунково-кишкового тракту 3 або 4 ступеня виникла у 6 % пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, що загалом потребувало призупинення лікування та переливання крові. Інші кровотечі 3 або 4 ступеня виникли у 2 % пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі. Більшість побічних реакцій у вигляді кровотеч у цих пацієнтів в основному були пов’язані з тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Окрім того, аналіз тромбоцитів в умовах in vitro та in vivo свідчить, що лікування дазатинібом оборотно діє на активацію тромбоцитів. Необхідно бути обережними у разі застосування пацієнтам лікарських засобів, які знижують функцію тромбоцитів, або антикоагулянтів.

Затримка рідини.

Дазатиніб здатний спричиняти затримку рідини. На III етапі клінічних досліджень пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі у 13 пацієнтів (5 %) групи, яка лікувалася дазатинібом, було виявлено затримку рідини 3 або 4 ступеня, а також у 2 пацієнтів (1 %) групи, яка лікувалася іматинібом, через якнайменше 60 місяців контролю у динаміці (див. розділ «Побічні реакції»). Серед усіх пацієнтів, які лікувалися дазатинібом та мали ХМЛ у хронічній фазі, затримка рідини тяжкого ступеня виникла у 32 пацієнтів (6 %), які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n = 548). Під час проведення клінічних досліджень пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі, які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n = 304), затримка рідини 3 або 4 ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, у тому числі плевральний та перикардіальний випіт 3 або 4 ступеня у 7 % та 1 % пацієнтів відповідно. Серед цих пацієнтів було виявлено набряк легенів та легеневу гіпертензію 3 або 4 ступеня по 1 % відповідно.

Пацієнтам із симптомами, схожими на плевральний випіт, такими як задишка або сухий кашель, необхідно зробити рентген грудної клітки. Плевральний випіт 3 або 4 ступеня може потребувати взяття плевральної пункції та проведення кисневої терапії. Побічні реакції у вигляді затримки рідини зазвичай долаються додатковими лікувальними засобами, до яких належать діуретики та короткострокові курси застосування стероїдів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). У пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) частіше, ніж у молодших пацієнтів, може виникнути плевральний випіт, задишка, кашель, перикардіальний випіт та хронічна серцева недостатність, тому вони потребують особливого спостереження. Також повідомлялося про випадки хілотораксу у пацієнтів із плевральним випотом (див. розділ «Побічні реакції»).

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ).

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ), підтверджена зондуванням правих відділів серця, може виникнути під час лікування дазатинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У цих випадках ЛАГ виникала після початку лікування дазатинібом, у тому числі після більше 1 року лікування.

Пацієнтів необхідно перевірити на ознаки та симптоми відповідного захворювання серця і легенів до початку лікування дазатинібом. Ехокардіографію необхідно зробити на початку лікування кожного пацієнта із симптомами захворювання серця та враховувати це для пацієнтів із факторами ризику виникнення захворювання серця та легенів. Пацієнтів, які мають задишку та відчувають втому після початку лікування, необхідно перевірити на загальні причини захворювання, у тому числі плевральний випіт, набряк легенів, анемію або інфільтрацію легенів. Відповідно до рекомендацій з усунення негематологічних побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), під час такої перевірки необхідно зменшити дозу дазатинібу або призупинити лікування. Якщо не буде знайдено пояснення або якщо після зменшення дози чи призупинення лікування не настає покращення, необхідно розглянути можливість діагностування ЛАГ. Діагностичний підхід повинен відповідати стандартним практичним методикам. Якщо підтверджується ЛАГ, то застосування дазатинібу необхідно припинити. Наступні дії повинні відповідати стандартним практичним методикам. Покращення гемодинаміки та клінічних показників спостерігалися у пацієнтів з ЛАГ, які лікувалися дазатинібом, після припинення лікування даним препаратом.

Подовження інтервалу QT.

Результати дослідження в умовах in vitro підтверджують, що дазатиніб може продовжувати кардіальну вентрикулярну реполяризацію (інтервал QT). Серед 258 пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, та 258 пацієнтів, які лікувалися іматинібом, через якнайменше 60 місяців контролю у динаміці на III етапі дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі, 1 пацієнт (< 1 %) у кожній групі мав подовжений інтервал QT як побічну реакцію. Зміни медіани в інтервалі QT із коригуванням за формулою Фредеріка щодо базового значення становили 3,0 мсек у пацієнтів, які лікувалися дазатинібом, на відміну від 8,2 мсек у пацієнтів, які лікувалися іматинібом. В одного пацієнта (< 1 %) у кожній групі був інтервал QT з коригуванням за формулою Фредеріка > 500 мсек. Серед 865 пацієнтів із лейкемією, які лікувалися дазатинібом, на II етапі клінічних досліджень середні зміни щодо базового значення інтервалу коригованого QT за методом Фредеріка (QTcF) становили 4–6 мсек; найвищий 95 % довірчий діапазон усіх середніх змін щодо базового значення становив < 7 мсек (див. розділ «Побічні реакції»).

Із 2182 пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, які отримували дазатиніб під час клінічних досліджень, 15 (1 %) мали подовження коригованого інтервалу QT як побічну реакцію. 21 пацієнт (1 %) мав QTcF > 500 мсек.

Дазатиніб необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які мають або можуть мати продовження коригованого інтервалу QT. До таких пацієнтів належать пацієнти з гіпокаліємією або гіпомагніємією, пацієнти із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, пацієнти, які приймають антиаритмічні лікарські засоби або інші лікарські засоби, які сприяють подовженню інтервалу QT, а також отримують кумулятивну антрациклінову терапію у високих дозах. Необхідно усунути гіпокаліємію або гіпомагніємію до застосування дазатинібу.

Побічні реакції з боку серця.

Дазатиніб вивчали у рандомізованому клінічному дослідженні 519 пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, включаючи пацієнтів, які раніше мали серцеві захворювання. Серцеві побічні реакції у вигляді хронічної серцевої недостатності/порушеннями функції серця, перикардіального випоту, аритмії, відчуття прискореного серцебиття, подовження інтервалу QT та інфаркту міокарда (у тому числі летального) були виявлені серед пацієнтів, які застосовували дазатиніб. Кардіальні побічні реакції найчастіше виникали у пацієнтів із факторами ризику або наявністю в анамнезі серцевих захворювань. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами із факторами ризику (наприклад, підвищений артеріальний тиск, гіперліпідемія, діабет) або з наявністю в анамнезі серцевих захворювань (наприклад, раніше було черезшкірне коронарне втручання, зафіксована ішемічна хвороба серця) на наявність клінічних ознак або симптомів, які вказують на дисфункцію серця, таких як біль у грудях, задишка та підвищене потовиділення.

Якщо з’являються ці клінічні ознаки або симптоми, лікарям слід призупинити застосування дазатинібу та розглянути необхідність альтернативного лікування ХМЛ. Після усунення проблеми необхідно зробити функціональний аналіз, перш ніж відновити лікування дазатинібом. Дазатиніб можна продовжити приймати у початковій дозі при побічних реакціях легкого/середнього ступеня (? 2 ступеня) та зі зменшеною дозою при побічних реакціях тяжкого ступеня (? 3 ступеня) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно періодично спостерігати за пацієнтами, які продовжують лікування. Пацієнти з неконтрольованими або серйозними серцево-судинними захворюваннями у клінічних дослідженнях участі не приймали.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА).

Інгібітори тирозинкінази BCR-ABL були пов’язані з тромботичною мікроангіопатією (ТМА) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта, який застосовує лікарський засіб Дазатиніб-Віста, з’являються лабораторні або клінічні дані, пов’язані з TMA, застосування лікарського засобу слід припинити і необхідно зробити ретельну оцінку TMA, включаючи активність ADAMTS13 та визначення анти-ADAMTS13-антитіл. Якщо анти-ADAMTS13-антитіло підвищується у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, застосування лікарського засобу Дазатиніб-Віста не слід продовжувати.

Реактивація гепатиту B.

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, виникла після отримання ними інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL. Деякі випадки призводили до гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту, що призвело до пересадки печінки або летального наслідку.

Пацієнти повинні пройти перевірку на HBV-інфекцію до початку лікування дазатинібом. Пацієнтам, які мають позитивні результати серологічних досліджень гепатиту В (включаючи тих, що мають захворювання в активній формі), а також пацієнтам, які отримали позитивний результат перевірки на HBV-інфекцію під час лікування, потрібно проконсультуватися у спеціаліста до початку лікування. Необхідно ретельно спостерігати за носіями гепатиту В, які потребують лікування дазатинібом, на наявність у них ознак та симптомів активної HBV-інфекції протягом лікування та декількох місяців після його завершення (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на ріст і розвиток у дітей.

Під час проведення клінічних досліджень у період лікування дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі з резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматинібу мезилат, та у період лікування дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 2 років лікування, було отримано інформацію про побічні реакції, пов’язані з ростом і розвитком кісток у 6 (4,6 %) пацієнтів, один з випадків належить до тяжкої інтенсивності (клас 3 затримки росту). Ці 6 випадків включали випадки епіфізів із затримкою злиття, остеопенії, затримки росту і гінекомастії. Ці явища важко зв’язати з хронічними захворюв