Інлубест (Аксітініб) таб 5 мг №28

діюча речовина: акситиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг або 5 мг акситинібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (тип 101); натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна (тип 102); натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

оболонка таблетки: гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е172); триацетин.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 1 мг — круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору, з тисненням «A7TI» з одного боку та «1» з іншого;

таблетки 5 мг — овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору, з тисненням «A7TI» з одного боку та «5» з іншого.

Протипухлинні та імуномодулюючі засоби. Протипухлинні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту. Акситиніб. Код АТХ L01EK01.

Механізм дії

Акситиніб є потужним і селективним інгібітором тирозинкінази рецепторів фактора росту ендотелію судин (СЕФР-1, СЕФР-2 та СЕФР-3). Ці рецептори беруть участь у патологічному ангіогенезі, зростанні пухлини та прогресуванні злоякісних новоутворень. У дослідженнях іn vitro та на моделях мишей акситиніб забезпечував потужне пригнічення проліферації, опосередкованої СЕФР, та виживання клітин ендотелію. На моделях ксенотрансплантатів пухлин мишей було показано, що акситиніб пригнічує ріст пухлин та фосфорилювання СЕФР-2.

Вплив на інтервал QTc

Для оцінки впливу разової пероральної дози акситинібу (5 мг) на інтервал QTc у разі застосування з 400 мг кетоконазолу та як монотерапії було проведено рандомізоване сліпе перехресне дослідження з двома періодами, у якому брали участь 35 здорових добровольців. Протягом перших 3 годин після прийому акситинібу не спостерігали помітних змін середньої тривалості інтервалу QTc (тобто понад 20 мс) порівняно з групою плацебо. Водночас не можна виключити ймовірність незначного подовження середньої тривалості інтервалу QTc (тобто менше ніж на 10 мс).

Фармакокінетика

У ході популяційного аналізу фармакокінетики було об’єднано дані 17 досліджень, у яких брали участь здорові добровольці та онкологічні хворі. Залежність концентрації акситинібу від часу характеризується двокамерною моделлю розподілу з першочерговим поглинанням та латентним періодом.

Абсорбція та розподіл

Пікові концентрації акситинібу в плазмі крові зазвичай досягаються протягом 4 годин після перорального прийому акситинібу (5 мг) із середнім значенням часу досягнення максимальної концентрації (Tmax) в межах від 2,5 до 4,1 години. Враховуючи короткий період напіввиведення акситинібу, досягнення стану рівноваги очікується через 2–3 дні після прийому початкової дози акситинібу. Застосування акситинібу в дозі 5 мг двічі на добу призвело до збільшення накопичення препарату в 1,4 раза порівняно з прийомом разової дози. Фармакокінетика акситинібу в рівноважному стані є майже лінійною в межах діапазону доз від 1 до 20 мг. Після перорального прийому акситинібу середня абсолютна біодоступність становить 58 % порівняно з внутрішньовенним введенням.

Застосування акситинібу з помірно збагаченою жирами їжею призвело до зниження експозиції на 10 % порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Внаслідок прийому зі збагаченою жирами висококалорійною їжею AUC препарату зростала на 19 % порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Акситиніб можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зв’язування акситинібу з білками плазми крові людини in vitro (переважно з альбумінами та меншою мірою з ?1-кислотними глікопротеїнами) становить > 99 %.

У пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою (n = 20), які приймали препарат у дозі 5 мг двічі на добу після їди, середнє геометричне Cmax та AUC0–24 дорівнювало 27,8 нг/мл (79 %) та 265 нг·год/мл (77 %) відповідно. Кліренс при пероральному прийомі та уявний об’єм розподілу становили 38 л/год (КВ [коефіцієнт варіації] 80 %) і 160 л (КВ 105 %) відповідно.

Біотрансформація та елімінація

Період напіввиведення акситинібу з плазми крові коливається від 2,5 до 6,1 години.

Акситиніб метаболізується головним чином у печінці CYP3A4/5, меншою мірою участь у метаболізмі акситинібу беруть CYP1A2, CYP2C19 та UGT1A1. Після перорального прийому 5 мг радіоактивно міченої дози акситинібу приблизно 41% радіоактивності виводиться з фекаліями та 23% — з сечею. Незмінений акситиніб, що становив 12 % прийнятої дози, був основним компонентом, виявленим у фекаліях. У сечі незмінений акситиніб не виявлено. Більша частина радіоактивності у сечі зумовлена наявністю карбоксильного та сульфоксидного метаболітів діючої речовини. Основним радіоактивним компонентом плазми є N-глюкуроновий метаболіт, який спричиняє 50 % циркулюючої радіоактивності плазми. Незмінений акситиніб та сульфоксидний метаболіт спричиняють приблизно по 20 % циркулюючої у плазмі радіоактивності.

Спорідненість сульфоксидного та N-глюкуронового метаболітів in vitro з рецепторами СЕФР-2 приблизно у ?400 разів нижча за спорідненість акситинібу.

Вплив інших препаратів на акситиніб

Метаболізм акситинібу відбувається у першу чергу в печінці під дією ферменту CYP3A4/5. Крім того, розчинність акситинібу у воді залежить від рН: з підвищенням рН розчинність знижується. Вплив потужного інгібітора CYP3A4/5, потужного індуктора CYP3A4/5 та антациду на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Таблиця 1

Вплив на фармакокінетику акситинібу лікарських препаратів, які застосовують одночасно з ним, та порушення функцій печінки

AUC — площа під кривою залежності концентрації препарату від часу.

Cmax — максимальна концентрація.

*Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

ФК — фармакокінетика.

ДІ — довірчий інтервал.

Особливі групи пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз показує відсутність клінічно важливого впливу віку, статі, маси тіла, раси, площі поверхні тіла, генотипу UGT1A1 або генотипу CYP2C19 на кліренс акситинібу.

Порушення функції печінки

Дані in vitro та in vivo вказують на те, що акситиніб метаболізується переважно печінкою.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, системна експозиція після одноразового прийому акситинібу була подібною у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П'ю) та вищою (приблизно вдвічі) у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П'ю). Акситиніб не вивчався у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) і не слід застосовувати цій популяції.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Незмінений акситиніб у сечі не виявляється.

Акситиніб не вивчався у пацієнтів з порушенням функції нирок. У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з НКР пацієнти з рівнем креатиніну сироватки крові > 1,5 раза вище верхньої межі норми (ВМН) або розрахованим кліренсом креатиніну < 60 мл/хв були виключені. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що кліренс акситинібу не змінювався у пацієнтів з порушенням функції нирок, і корекція дози акситинібу не потрібна.

Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики у 590 здорових добровольців та пацієнтів на основі показників функціонування нирок. Серед пацієнтів п’ятеро мали порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну у діапазоні від 15 до <29 мл/хв), у 64 пацієнтів були порушення середнього ступеня тяжкості (від 30 до <59 мл/хв) та у 139 пацієнтів були порушення функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 60 до <89 мл/хв). Порушення функції нирок від легкого до тяжкого ступенів не впливають суттєво на фармакокінетику акситинібу. Щодо застосування препарату при термінальних ураженнях нирок доступні дані лише одного пацієнта.

Діти. Досліджень акситинібу у пацієнтів віком до 18 років не проводили.

Лікарський засіб Акситиніб-Віста показаний для лікування поширеної нирковоклітинної карциноми (НКК) у разі, якщо попередній курс системного лікування виявився неефективним.

Підвищена чутливість до акситинібу або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Інгібітори CYP3A4/5

Кетоконазол — сильний інгібітор CYP3A4/5 — підвищував рівні акситинібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного застосування акситинібу з потужними інгібіторами CYP3A4/5.

Вживання грейпфрута або грейпфрутового соку може підвищувати концентрацію акситинібу в плазмі крові. Поєднання цих продуктів з акситинібом також слід уникати. Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб, який не пригнічує або мінімально пригнічує активність CYP3A4/5. Якщо є необхідність призначити акситиніб одночасно з потужним інгібітором CYP3A4/5, дозу акситинібу потрібно знизити (див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Інгібітори CYP1A2 і CYP2C19

CYP1A2 і CYP2C19 беруть незначну участь (< 10 %) у метаболізмі акситинібу. Вплив потужних інгібіторів цих ізоферментів на фармакокінетику акситинібу не вивчався. Якщо пацієнт приймає сильні інгібітори цих ізоферментів, слід бути обережним через ризик підвищення концентрації акситинібу в плазмі крові.

Індуктори CYP3A4/5

При застосуванні рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4/5, спостерігали зниження рівнів акситинібу в плазмі крові здорових добровольців.

Слід уникати одночасного застосування акситинібу з сильними індукторами CYP3A4/5 (наприклад, рифампіцином, дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом і звіробоєм). Рекомендується підбирати супутні лікарські засоби із відсутнім або мінімальним потенціалом індукції CYP3A4/5. Помірні індуктори CYP3A4/5 (такі як босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл та нафцилін) також можуть знижувати рівні акситинібу в плазмі. Застосування цих препаратів так само слід уникати.

Дослідження інгібування та індукції CYP і UGT in vitro

Дослідження in vitro показали, що акситиніб не пригнічує CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 або UGT1A1 у терапевтичних концентраціях у плазмі крові.

Однак він здатний пригнічувати CYP1A2. Таким чином, одночасне застосування акситинібу з субстратами CYP1A2 може призвести до підвищення концентрації субстратів CYP1A2 (наприклад, теофілін) у плазмі крові.

Дослідження також показали, що акситиніб здатний інгібувати CYP2C8. Однак одночасне застосування акситинібу з паклітакселом, відомим субстратом CYP2C8, не призводило до підвищення концентрації паклітакселу в плазмі крові у пацієнтів із поширеним раком, що вказує на відсутність клінічного інгібування CYP2C8.

Згідно з результатами досліджень in vitro на гепатоцитах людини, акситиніб не індукує CYP1A1, CYP1A2 або CYP3A4/5. Тому не очікується, що одночасне застосування акситинібу зменшить концентрацію субстратів CYP1A1, CYP1A2 або CYP3A4/5 у плазмі крові in vivo.

Дослідження in vitro з Р-глікопротеїном

Дослідження in vitro показали, що акситиніб пригнічує P-глікопротеїн. Однак не очікується, що акситиніб пригнічуватиме Р-глікопротеїн у терапевтичних концентраціях у плазмі крові. Тому передбачається, що одночасне застосування акситинібу не буде підвищувати концентрацію дигоксину або інших субстратів P-глікопротеїну у плазмі крові in vivo.

Специфічні реакції, пов'язані з безпекою, слід контролювати перед початком та періодично протягом лікування акситинібом, як описано нижче.

Серцева недостатність

У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) повідомлялося про випадки серцевої недостатності (включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатність, дисфункцію лівого шлуночка, зниження фракції викиду та правошлуночкову недостатність) (див. розділ «Побічні реакції»).

Симптоми серцевої недостатності слід контролювати під час усього періоду лікування акситинібом. Лікування серцевої недостатності може вимагати переривання або остаточного припинення лікування та зменшення дози терапії акситинібом.

Гіпертонія

У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком дуже часто повідомлялося про гіпертензію (див. розділ «Побічні реакції»).

У контрольованому клінічному дослідженні медіана часу початку гіпертензії (систолічний артеріальний тиск > 150 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 100 мм рт. ст.) була протягом першого місяця від початку лікування акситинібом, а підвищення артеріального тиску спостерігалося вже через 4 дні після початку прийому акситинібу.

Перед початком лікування акситинібом слід ретельно контролювати артеріальний тиск. Потрібно спостерігати за станом пацієнта для виявлення ознак артеріальної гіпертензії та при необхідності призначати стандартну антигіпертензивну терапію. Залежно від ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії слід або тимчасово призупинити застосування акситинібу з подальшим зменшенням дози, або остаточно припинити цю терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії та симптомів, що свідчать про синдром задньої оборотної енцефалопатії (СОЗЕ) (див. нижче), слід розглянути можливість проведення діагностичної магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку.

Дисфункція щитовидної залози

У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) повідомлялося про випадки гіпотиреозу та, меншою мірою про гіпертиреоз (див. розділ «Побічні реакції»).

Функцію щитовидної залози слід контролювати перед початком лікування акситинібом і періодично під час лікування. Гіпотиреоз або гіпертиреоз слід лікувати відповідно до стандартної медичної практики для підтримки еутиреоїдного стану.

Артеріальна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про артеріальні емболічні та тромботичні випадки (включаючи транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу та оклюзію артерії сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик розвитку цих подій або мають такі випадки в анамнезі. Застосування акситинібу не досліджувалося у пацієнтів, які мали артеріальну емболію і тромботичні порушення протягом попередніх 12 місяців.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ) (включаючи емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен та оклюзію/тромбоз вени сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик розвитку цих випадків або мають такі випадки в анамнезі. Застосування акситинібу не досліджувалося у пацієнтів, які мали венозну емболію або тромботичні порушення протягом останніх 6 місяців.

Підвищення рівня гемоглобіну або гематокриту

Під час лікування акситинібом може спостерігатися підвищення рівня гемоглобіну або гематокриту, що відображає збільшення маси еритроцитів (див. розділ «Побічні реакції» поліцитемія). Збільшення маси еритроцитів збільшує ризик емболії та тромботичних порушень.

Рівень гемоглобіну або гематокриту слід контролювати перед початком лікування акситинібом і періодично під час лікування. Якщо рівень гемоглобіну або гематокриту перевищують нормальний рівень, пацієнтам слід призначити лікування відповідно до стандартної медичної практики для зниження рівня гемоглобіну або гематокриту до прийнятного рівня.

Кровотеча

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки геморагічні випадки (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситиніб не досліджувався у пацієнтів із метастазами у головному мозку, які не отримували лікування, або у пацієнтів з нещодавньою активною шлунково-кишковою кровотечею. Таким пацієнтам не слід застосовувати акситиніб. Залежно від ступеня тяжкості та стійкості кровотечі слід або тимчасово призупинити застосування акситинібу з подальшим зменшенням дози, або остаточно припинити таку терапію.

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів шляху VEGF у пацієнтів з гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшарування артерій. Перед початком лікування препаратом Акситиніб-Віста слід ретельно врахувати цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорації травного тракту та утворення фістули

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту та утворення фістул (див. розділ «Побічні реакції»).

Протягом курсу лікування акситинібом слід періодично контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак перфорації травного тракту або утворення фістули.

Ускладнене загоювання ран

Офіційних досліджень впливу акситинібу на загоєння ран не проводилося.

Лікування акситинібом слід припинити принаймні за 24 години до запланованої операції. Рішення про відновлення терапії акситинібом після операції має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння рани.

Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ)

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки СЗОЛ (див. розділ «Побічні реакції»).

СЗОЛ — це неврологічний розлад, який може проявлятися головним болем, судомами, млявістю, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними порушеннями. Також може спостерігатись артеріальна гіпертензія будь-якого ступеня (від легкого до тяжкого). Для підтвердження діагнозу СЗОЛ необхідне проведення МРТ. Якщо у пацієнта виникає СЗОЛ, слід припинити лікування акситинібом. Безпека відновлення лікування акситинібом для пацієнтів, у яких раніше виникав СЗОЛ, невідома.

Протеїнурія

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про протеїнурію, включаючи протеїнурію 3 та 4 ступеня тяжкості (див. розділ «Побічні реакції»). До початку та періодично протягом курсу лікування акситинібом необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення протеїнурії. Для пацієнтів, у яких розвивається протеїнурія помірного або тяжкого ступеня, слід зменшити дозу або тимчасово припинити лікування акситинібом. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Прийом акситинібу слід припинити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Підвищення активності ферментів печінки

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з печінкою. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з печінкою, зокрема підвищення рівня аланін-амінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну в крові (див. розділ «Побічні реакції»). Одночасного підвищення рівня АЛТ (>3 рази вище верхньої межі норми [ВМН]) та білірубіну (>2 рази вище ВМН) не спостерігалося.

У клінічному дослідженні з визначення дози одночасне підвищення рівня АЛТ (12 разів вище ВМН) та білірубіну (2,3 рази вище ВМН), що вважається гепатотоксичністю, пов'язаною з препаратом, спостерігалося у 1 пацієнта, який отримував акситиніб у початковій дозі 20 мг двічі на день (у 4 рази вище рекомендованої початкової дози).

До початку та періодично протягом курсу лікування акситинібом необхідно контролювати рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну.

Порушення функції печінки

У ході спеціалізованого дослідження пацієнтів із порушенням функції печінки рівні системної експозиції після прийому разових доз акситинібу при порушенні функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю) не відрізнялись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки, а при порушенні функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) рівень системної експозиції акситинібу був вищий порівняно з таким у пацієнтів, у яких функція печінки була в нормі.

При застосуванні акситинібу пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендується зменшити початкову дозу акситинібу.

Дію акситинібу не досліджували у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю).

Вплив віку та расової приналежності пацієнта

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою 34 % пацієнтів, які отримували акситиніб, були віком ? 65 років. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси (77 %) або мали азійське походження (21 %). Хоча ймовірність підвищеної чутливості до препарату у пацієнтів більш старшого віку та азіатів цілком виключити не можна, загалом відмінностей у показниках безпеки та ефективності акситинібу між пацієнтами віком ? 65 років і молодшими пацієнтами, а також між європеоїдами і представниками інших рас відзначено не було.

Зміна дози залежно від віку пацієнта та раси не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Вміст лактози

Акситиніб-Віста містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлено непереносність деяких цукрів, потрібно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Вміст натрію

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 таблетці по 1 мг та 5 мг, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає даних щодо застосування акситинібу вагітним жінкам. З огляду на механізм дії та на результати досліджень на тваринах можна очікувати шкідливого впливу акситинібу на плід. У ході досліджень токсичного впливу на розвиток тварин акситиніб виявляв тератогенну, ембріотоксичну та фетотоксичну дію при рівнях експозиції у тварин, менших за рівні експозиції у людини при застосуванні рекомендованих початкових доз.

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити про потенційний ризик для плода та про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час лікування акситинібом та протягом одного тижня після застосування останньої дози.

Період грудного годування

Невідомо, чи виділяється акситиніб у грудне молоко, чи має вплив на немовлят та вироблення молока. У зв’язку з можливим виникненням серйозних небажаних реакцій у немовлят на грудному вигодовуванні під впливом акситинібу матерям рекомендовано припинити годування грудьми під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність

Згідно з доклінічними даними, акситиніб може порушувати репродуктивну функцію та фертильність у пацієнтів.

Контрацепція

Чоловікам і їхнім статевим партнеркам репродуктивного віку слід використовувати ефективн